Система свертывания крови. исследование полиморфизмов в генах: f5 (мутация лейден, arg506gln) и f2 (протромбин 20210 g>a)

Фактор 12 при АФС

При АФС (антифосфолипидный синдром) могут быть и АТ, направленные против FXII. Это важный анализ, но к сожалению, в нашей стране он не проводится (реактивы не серцифицированы).

При наличии антифосфолипидных АТ как правило наблюдается резкое снижение FXII , поэтому ,всегда внимательно оцениваем    АЧТВ,  которое часто начинает удлиняться именно при снижении концентрации FXII.

FXII может быть мишенью аутоиммунной атаки при АФС. Это частично объясняет механизм действия волчаночного антикоагулянта, удлиняющего АЧТВ.

Всё это указывает на то, что нарушение фибринолиза, одним из важных маркеров которого является снижение уровня FXII и связанное с этим удлинение АЧТВ, играет очень важную роль в нарушении плацентарной функции при АФС.

Интерпретация результатов

Кроме генетических аномалий, исследование даёт возможность определить клеточную структуру гемостаза, что крайне важно для ведения беременности. Существует две разновидности генных нарушений:

Существует две разновидности генных нарушений:

• наиболее опасный полиморфизм — гомозиготный , когда риск тромбозов крайне высок;
• менее опасным считается гетерозиготный.

На этом основаны принципы расшифровки данных, полученных в ходе исследования на вероятность полиморфизма:

1. Мутаций не обнаружено, то есть гены, отвечающие за элементы системы гемостаза, не подверглись изменениям.
2. Мутация в гетерозиготной форме — означает, что человек является носителем признака, который может вызвать патологию.
3. Мутация в гомозиготной форме. Это значит, что обнаружено два гена с аномалиями, то есть вероятность характерных патологий велика.

Специалисты полномасштабно оценят степень риска от патологий, связанных с нарушением процесса свёртываемости крови. Они же предложат и оптимальный план профилактики.

Диагностика заболевания

Обычно диагностика тромбофилии имеет ряд сложностей. В основном это происходит потому, что болезнь может себя никак не проявлять и не давать никаких симптомов. Для уточнения заболевания необходимо обратиться к флебологу, он использует визуальный осмотр больного, аппаратную и лабораторную диагностику.

При первичном осмотре врач определяет месторасположение поврежденного участка и степень его изменений. Обычно пациенты жалуются на отеки, гипертермию в области расположения вен с варикозным расширением, тянущие боли после сидения или ходьбы. При пальпации определяется выраженная болезненность. Уже на основании этих признаков доктор назначает общий анализ крови, исследования на содержание Д-димера, коагулограмму.

Лабораторный анализ на тромбофилию включает в себя исследование генов тромбоцитарных рецепторов, факторов свертываемости крови, фибринолиза и др. По сути, определяются генетические маркеры тромбофилии, которые играют важную роль в появлении врожденного вида болезни. Бывает два вида полиморфизма — гетерозиготный и гомозиготный. Последний из них считается более серьезным в плане проявления осложнений и лечения.

Необходимость проведения анализов на генетические маркеры определяется врачом флебологом индивидуально и зависит от клинической картины. Показаниями для проведения данной лабораторной диагностики является:

• наличие в молодом возрасте тромбоэмболических болезней;
• варикозное расширение вен;
• инсульт и инфаркт;
• сердечно-сосудистые заболевания у ближайших родственников;
• нарушения, связанные с течением беременности: фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития, гибель плода, отслойка плаценты, невынашивание беременности, выкидыши на ранних сроках, токсикозы, тяжелые формы гестоза;
• применение оральных контрацептивов;
• рецидивирующие тромбоэмболии;
• ожирение.

Очень информативна инструментальная диагностика заболевания. Компьютерные программы выдают подробные результаты состоянию вен, клапанов, просветов, тромботических масс.

• Ультразвуковая допплерография позволяет определить скорость и направление кровотока на различных участках сосуда. Данный способ не предоставляет возможности изучить данные о структуре и анатомии вен.
• Ультразвуковая ангиография нижних конечностей. Исследование основано на способности тканей различно отражать и поглощать ультразвуковые волны. Исследование проводится только по серьезным показаниям, поскольку является инвазивным методом диагностики. Во время процедуры в сосуд вводится контрастное вещество, прибор отслеживает его движение, тем самым создается трехмерная картинка всех вен и артерий. Рекомендуется проводить ангиографию уже после проведения допплерографии.
• Флебография — рентгенологическое исследование с применением контрастного йодсодержащего вещества.
• Флебосцинтиграфия — процедура также основана на методе введения контрастного вещества, здесь им является радиоактивный изотоп с малым периодом полураспада.
• Спиральная компьютерная томография — это новый точный способ диагностики. Позволяет создать объемную 3D-реконструкцию и определить состояние и расположение вен. Такая процедура незаменима при экстренной диагностике тромбоэмболии.
• Магнитно-резонансная томография.

После постановки диагноза доктор расскажет, что это за болезнь, тромбофилия, и назначит необходимое лечение. Дополнительно пациентам назначается рентгенография грудной клетки для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Полноценную диагностику можно пройти в любом современном флебологическом центре.

Как проводится и для чего. Показания к проведению

Направить на исследование может любой врач, при этом поводом для диагностики будут такие состояния, как:

• варикозное расширение вен;
• тромбоз вен;
• планирование беременности;
• гибель плода на внутриутробном этапе развития;
• назначение гормонозаместительных препаратов и оральных противозачаточных средств;
• отслойка плаценты;
• внутриутробные аномалии развития плода;
• фетоплацентарная недостаточность и токсикозы;
• выкидыши на ранних сроках;
• инсульт;
• инфаркт миокарда;
• тромбоэмболия в молодом возрасте, а также её повторяющиеся эпизоды;
• избыточная масса тела;
• предстоящая хирургическая операция;
• сердечно-сосудистые патологии у кровных родственников;

Кроме того, анализ на генные мутации системы гемостаза рекомендуется в таких случаях, как:

• бесплодие;
• предстоящая процедура экстракорпорального оплодотворения (ЭКО);
• наличие признаков кровоточивости (в т.ч. из дёсен, из мелких порезов, полученных во время бритья), некрупных синяков по телу;
• менструации, сопровождающиеся аномально высокой кровопотерей;
• необходимость оценки состояния печени.

Для анализа требуется сдать кровь из пальца и вены натощак. В отдельных клиниках берётся защёчный мазок, посредством которого получают образец эпителия внутренней стороны щеки. Это безболезненно и быстро, что даёт возможность обследовать тех, кто патологически боится уколов, например, детей. После того как результаты будут готовы, показана консультация гематолога, который профессионально их опишет.

Исследование осуществляется методом ПЦР, что расшифровывается как полимеразная цепная реакция. Полученные данные сравнивают с контрольными образцами. При этом учитывается, что при вынашивании ребенка всегда немного возрастает уровень свёртываемости крови. Это не относят к патологии, но если имеются мутации, процесс усугубляется.

Чтобы выяснить, насколько велик риск того, что мутация перейдёт по наследству, врачи советуют сдать генетический анализ. Это затратно, но такой вид исследования настоятельно рекомендуется тем, у кого в роду уже были случаи тромбоза

Важно понимать, что мутации генов гемостаза, не обнаруженные своевременно, могут стать причиной смерти плода или привести к тяжёлым порокам развития

Похожие и рекомендуемые вопросы

Расшифровка анализоы Хотелось бы узнать расшифровку анализов. Спасибо
() 25-ОН Витамин…

Расшифровка Кардиогенетика Тромбофилии Помогите, пожалуйста, расшифровать результаты…

Полиморфизм генов, планированием следующей беременности Была неудачная беременность,…

Нужна консультация по анализам после двух замерших беременностей Очень нужна Ваша…

Полиморфизм системы свертывания крови F5 G41721А GА Наталья Петровна,
Спасибо вам…

Диагноз предычное невынашивание, сейчас срок 11 недель. Получила регультаты коагулограммы Уважаемый доктор. Мне 32 года. Два раза беременность прерывалась на раннем сроке 5-6 недель. Сейчас очередная беременность, срок 11 недель. Диагнозцирована анемия. Сдала анализы крови по направлению первый раз, получила следующие результаты:
Ферритин 8.88 нг/мл
В-12 витамин 516.60 пг/мл
Активность фактора свертывания крови F XII (двенадцатого) 117.00 %
Активность фактора свертывания крови F IX (девятого) 138.00 %
Активность протеина (С PrCact) 112 %
Активность плазминогена (Pl) 126%
Активность антитромбина III (AT III act) 117%
Д-Димер 0.61 мг/л
Растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) 9.00 мг/дл
Активность фактора свертывания крови F VIII (восьмого) 184.00 %
Содержание фактора Виллебранда 195%
Активность фактора Виллебранда (F vWa) 160%
Активность системы протеина С 115%
Активность свободного протеина 43%
Трансферpин 441.30 мг/дл
Угрожает ли вынашиванию настоящей беременности данные отклонения от нормы? Какие меры необходимо принять, чтобы сохранить беременность.

Предыдущие две замершие беременности сроке 8 -9 недель Ответ по пробе: 1137113157
Беременность…

Замершие беременности У меня в анемнезе 2замерших беременности, сейчас снова беременна….

Контрацептивы при нарушении гемостаза Была преэклампсия и вызывание родов на 21 неделе…

Генетическая тромбофилия под вопросом Выкидышей на ранних сроках, две замершие беременности,…

Гомозиготная мутация в гене, расшифровка анализа крови Ребенку 1год 9мес. Сдали анализы…

Синяки после уртикарной сыпи Вот заключение гематолога по результатам определения…

Полиморфизмы генов системы свертывания Сдала анализ на полиморфизмы генов системы…

Генетическое обследование после двух замерших на сроке 6-7 недель Пришел результат…

Расшифровка анализов- гемастазиограмма Помогите пожалуйста расшифровать результаты…

Назначение лечения по имеющимся результатам анализов У меня 19,02,16 была замершая…

Беременность 20 недель. Необходима консультация гематолога Беременность 20 недель….

По невынашиванию Мне 31 год, мужу 38. Восьмой год страдаю бесплодием (трубный фактор,…

Генетическая тромбофилия Помогите пожалуйста, расшифровать генетический паспорт невынашивнаия…

Невынашивание беременности, расшифровка анализа крови Две беременности прервались…

Дефицит 12 фактора у беременных

Дефицит фактора ХII может приводить к очень серьезным проблемам во время беременности, начиная от невынашиваемости на ранних сроках, и заканчивая задержкой развития плода и антенатальной гибелью.

Часто большое значение имеют не изолированные факторы, а связки полиморфизмов. В частности, при связке с таким полиморфизмом, как PAI-1, особенно если речь идет о гомозиготе 4G/4G, мы  будем наблюдать достаточно серьезные проблемы с плацентацией.  Потому что очистка от фибрина зоны инвазии экстравиллезного трофобласта с стенках спиральных артерий имеет очень большое значение, практически решающее для того, чтобы плацентация прошла хорошо.

Виды и механизмы

Классифицируют три вида гемостаза, которые по сути представляют его этапы:

• сосудисто-тромбоцитарный;
• коагуляционный,
• фибринолиз.

Схема гемостаза человека в норме и при нарушениях

В зависимости от интенсивности кровотечения, в процессе формирования тромба превалирует один из них, несмотря на то, что все три разновидности начинают работать одновременно. Они существуют в состоянии непрерывного взаимодействия, дополняя друг друга от самого начала формирования тромба до его растворения.

1. Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз развивается постепенно:
   • повреждение сосуда приводит к сокращению его стенок, благодаря чему через 30 секунд кровотечение приостанавливается;
   • к повреждённому участку эндотелия направляются и прикрепляются тромбоциты;
   • формируется обратное скопление тромбоцитов. Они изменяют форму, благодаря чему «склеиваются» друг с другом и налипают на сосудистую стенку. Образуется первичный, или «белый» (бесцветный) тромб. Под воздействием тромбина склеивание носит необратимый характер;
   • образуется гемостатическая пробка, которая отличается от сгустка крови тем, что не содержит элементов фибрина. На её поверхности скапливаются факторы свёртывания плазмы. Они дают старт внутренним процессам коагуляционного гемостаза, который завершается образованием фибриновых нитей. На основе пробки образуется плотный тромб. При отдельных патологиях (инфаркте миокарда, инсульте) факт тромбообразования может стать причиной серьёзных осложнений, если перекрывает питание жизненно важных органов. В таких случаях врачи применяют специальные лекарственные средства.
2. Вторичный (коагуляционный) гемостаз прекращает кровопотерю в тех сосудах, где первичного недостаточно. Он длится две минуты и по сути представляет реакцию между белками плазмы, в результате чего формируются фибриновые нити. Этот приводит к остановке кровотечения из нарушенного сосуда и даёт возможность не опасаться рецидива в ближайшее время. Вторичный гемостаз может быть активирован двумя способами:
   • внешним, когда в кровь поступает тканевый тромбопластин как результат взаимодействие коллагена с фактором свёртывания в месте повреждения сосудистой стенки;
   • внутренним. Если тромбопластин не поступает извне, процесс запускается тканевыми факторами. Внутренний и внешний механизмы взаимосвязаны благодаря кинин-калликреиновым белкам.
3. Фибринолиз. Он отвечает за реструктуризацию фибриновых нитей на растворимые сочетания, восстановление проходимости сосуда, поддержку оптимальной вязкости крови. Кроме того, использует способность лейкоцитов по уничтожению патогенов, устраняет тромбоз.

Помимо перечисленных разновидностей, классифицируют:

1. Гормональный гемостаз, который представляет основу лечения дисфункциональных маточных кровотечений (ЖМК) у женщин любого возраста. Он предполагает использование гормональных средств, например, таблеток, применяемых для оральной контрацепции.
2. Эндоскопический гемостаз — комплекс особых мер для остановки длящихся кровотечений. Среди его способов: механический, физический и медикаментозный. Каждый из них, в свою очередь, состоит из набора различных процедур, в зависимости от характера кровопотери. При этом различают:
   • временный гемостаз — предварительную остановку кровотечения, которую врачи выполняют экстренно, на месте происшествия;
   • окончательный гемостаз, производимый уже в стационаре.
3. Плазменный гемостаз — последовательность преобразований, которые происходят в плазме крови при участии 13 факторов свёртывания.

Главной конечной целью всех видов и способов гемостаза является прекращения процесса кровотечения.

Как сдавать анализ крови на тромбофилию

Генетический анализ проводят 1 раз, его результаты действительны в течение всей жизни человека. Кровь для исследования на наследственную тромбофилию забирают из вены, утром, вне зависимости от приема пищи.

Сроки готовности результатов анализов – 7-10 дней.

Видео о профилактике осложнений у беременных при тромбофилии

Принципы профилактики осложнений беременности при тромбофилии (часть 1)
Тромбофилия – важнейшее звено в развитии осложнений беременности. Вопросы потери плода, преэклампсии, тромбоэмболических осложнений, связанные с нарушениями свертывающей системы крови, освещает Бицадзе Виктория Омаровна, профессор, гемостазиолог, акушер-гинеколог Медицинского женского центра в программе «Вопросы патогенеза и профилактики повторных репродуктивных потерь».

акушер-гинеколог, гемостазиолог
Бицадзе Виктория Омаровна

Расшифровка анализа на тромбофилию

При тромбофилии человек получает от родителей 1 нормальную и 1 измененную копию гена (гетерозиготная мутация), либо сразу 2 мутированных гена. Второй вариант полиморфизма — гомозиготный, говорит о высоком риске развития тромбоза.

Анализ на тромбофилию включает исследование 8 генов, отвечающих за механизмы гемостаза — свертывающей системы крови:

1. Ген F13A1 — полиморфизм 13-го фактора свертывания обуславливает склонность к геморрагическому синдрому, гемартрозам, тромбозу.
2. ITGA2 — изменение гена интегрина указывает на риск ишемического инсульта и тромбозов в послеоперационном периоде.
3. Ген Серпин1 — мутация этого участка ДНК неблагоприятна для беременности: провоцирует привычное невынашивание, замирание и внутриутробную задержку развития плода, гестозы.
4. F5, фактор Лейдена — влияет на беременность во 2-м и 3-м триместрах, формирует склонность к тромбозу артерий и вен нижних конечностей.
5. FGB — полиморфизм фибриногена говорит о риске инсультов, выкидыша и гипоксии плода.
6. ITGB3 — мутация гена делает возможным возникновение тромбоэмболии, инфаркта миокарда и самопроизвольного прерывания беременности.
7. F7 — седьмой плазменный фактор отвечает за геморрагические синдромы у новорожденных.
8. F2 — изменение 2-х генов протромбина является косвенной причиной тромбоэмболий, инсультов, послеоперационных и акушерских осложнений.

Где сдать анализ на генетическую тромбофилию

Детальную диагностику тромбофилии и других генетических мутаций гемостаза осуществляют в экспериментальной лаборатории МЖЦ. У нас вы сможете получить консультацию врача-генетика, гемостазиолога и пройти все необходимые исследования при планировании беременности.

Категории

АллергологАнестезиолог-реаниматологВенерологГастроэнтерологГематологГенетикГинекологГомеопатДерматологДетский гинекологДетский дерматологДетский кардиологДетский лорДетский неврологДетский офтальмологДетский пульмонологДетский ревматологДетский урологДетский хирургДетский эндокринологДиетологИммунологИнфекционистКардиологКлинический психологКосметологЛогопедЛорМаммологМедицинский юристНаркологНевропатологНейрохирургНефрологНутрициологОнкологОнкоурологОртопед-травматологОфтальмологПаразитологПедиатрПластический хирургПроктологПсихиатрПсихологПульмонологРевматологРентгенологРепродуктологСексолог-АндрологСтоматологТерапевтТрихологУрологФармацевтФитотерапевтФлебологФтизиатрХирургЭндокринолог

Мутация Лейден

Полиморфизм лейденского фактора (фактора V) коагуляционной системы является одним из наиболее опасных в плане риска развития тромбоза. Этот компонент процесса свертывания, или, по-другому, проакцелерин, является белком, синтезирующимся в печени. Он представляет собой кофактор, то есть вспомогательный элемент, который участвует в преобразовании протромбина в тромбин.

Мутация Лейден встречается у 5% всего населения планеты, а конкретно у пациентов, страдающих от тромбоза, эта особенность встречается в 20-40%. При этом если оба родители обладали полиморфным геном проакцелерина, то риск развития тромбофилии у ребенка составляет 80%, если же явление встречалось только у отца или у матери, вероятность 7%.

Риск развития тромбофилии при мутации лейденского фактора повышается при наличии следующих провоцирующих факторов:

• хирургические вмешательства, особенно на органах малого таза;
• период после операции или травмы, предполагающий длительное статическое положение;
• злокачественные опухоли;
• избыточный вес;
• хронические заболевания сердечно-сосудистой системы;
• прием лекарств из некоторых фармакологических групп;
• прием оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток) и других гормональных средств;
• беременность, роды и послеродовой период;
• частые длительные переезды и перелеты;
• частая катетеризация вен;
• обезвоживание.

У большинства людей с наличием лишь одного мутировавшего гена проакцелерина при нормальной второй аллели за всю жизнь не возникает ни одного случая тромбоза. Если же полиморфный ген представлен сразу двумя измененными аллелями, то без регулярных профилактических мир предотвратить влияние тромбофилии практически невозможно.

Диагностика дефицита фактора 12

Определяемый нами полиморфизм rs1801020 (C46T) ассоциирован с резким снижением продукции печенью FXII (сам фактор совершенно нормальный).

В мировой научной среде проводилось очень много исследований по поводу дефицита фактора XII на  течение беременности.  Немцы из Геттингентского университета установили жесткую связь между наличием этого полиморфизма  у женщин с привычным невынашиванием беременности (3 остановки подряд и более). А  японские коллеги   из Токийского университета, выявили  связь этого полиморфизма с многократными неудачными попытками ЭКО.

Сейчас абсолютно доказанными вещами является то, что дефицит фактора 12 — гипофибринолиз — связан с нарушением плацентарной функции, невынашиванием на ранних сроках, ранней преэклампсией, неоднократными неудачными попытками ЭКО

Самое резкое снижение фактора XII мы наблюдаем у гомозигот T/T. У гетерозигот (около 34 %) имеется промежуточное значение концентрации FXII.

«Хороший вариант» гомозигот встречается примерно в 60%.

Посмотрите, пожалуйста, вот очень важная схема:

Что мы наблюдаем?

-Фактор XII активирует калликреин, который мощно активирует урокиназу.

-Урокиназа запускает образование плазмина из плазминогена. Это главный путь стимуляции фибринолиза фактором XII.

-Параллельно работают другие механизмы, не главные, но активно вносящие свой вклад в активацию плазмина.

-Сам активированный FXII катализирует переход плазминогена в плазмин.

-Активированный фактор XII активирует фактор XI (основной механизм запуска «внутреннего пути свертывания»). Но активированный таким образом FXI не только запускает генерацию тромбина, но и генерацию плазмина.

-И, наконец, активированный калликреин не только активирует урокиназу, но и сам, напрямую — плазмин.

Фактор XII

Фактор XII — это профермент, синтезируемый печенью и циркулирующий в крови. Активация FXII происходит при контакте с различными  поверхностями, даже со стеклом, в организме чаще с поврежденными поверхностями.

Это очень хорошая картинка, взятая из статьи, посвященной Оскару Ратнофу, обнаружившему неизвестный доселе фактор свертывания крови у сцепщика Джона Хагемана. Она иллюстрирует запуск «контактного» («внутреннего») пути.

-Активация тромбоцита приводит к выбросу из него гранул с полифосфатами.

-Полифосфаты запускают активацию фактора Хагемана на поверхности образующегося агрегата тромбоцитов, с последующим запуском всей цепочки.

-Потом полифосфаты вымываются и фактор Хагемана становится одним из основных факторов фибринолиза.

Нарушения гемостаза: причины и факторы

Проблемы с одним из элементов гемостаза могут патологически повлиять на сам процесс. Среди причин нарушения:

1. ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание). Аномалия, при которой свёртываемость крови страдает в связи с большим объёмом тромбопластических веществ, высвобождаемых из тканей. Нередко это происходит без каких-либо симптомов.
2. Коагулопатия — дисфункция свёртывающей и противоположной ей по действию систем крови. Это патология может быть как врождённой, так и приобретенной, в том числе в связи с иммунными нарушениями.
3. Тромбофилия — нарушение процессов коагуляции и тромбообразования, приводящее к ишемии тканей и органов.
4. Гипокоагуляционно-геморрагическое расстройство. Характеризуется ухудшением свёртываемости крови.

Обобщая причины нарушений гемостаза, можно констатировать, что они бывают:

• врождёнными или приобретёнными;
• гипокоагулятивными или гиперкоагулятивными;
• локальными (как тромбоз) или глобальными (как ДВС-синдром).