Андрей Смирнов
Время чтения: ~16 мин.
Просмотров: 2

Анализ генов brca1 и brca2 для выявления синдрома наследственного рака молочной железы и яичника

Стадии мутации гена EGFR

В международной онкопрактике принято выделение четырёх основных стадий заболевания раком, того или иного вида с 1 по 4, в зависимости от:

  • диссеминирования (распространения) заболевания.
  • размера опухолевого очага.
  • количества областей метастазирования.

В контексте EGFR мутаций принципиальным моментом является соотнесение стадии заболевания и мутации гена EGFR. Мутация гена EGFR в метастазах опухоли может быть не идентична мутациям в основном теле опухоли.

Если в клетках онкологического очага мутаций EGFR не обнаружено, то это вовсе не означает, что этих мутаций нет в метастатических опухолях. Кроме этого, проводимая химиотерапия трансформирует генотип клеток опухоли, мутации могут появиться, измениться или пропасть в процессе лечения.

Как предрасположенность к РМЖ и РЯ передается по наследству.

Часто у носителей мутаций BRCA1/BRCA2 возникает вопрос – всем ли детям она передалась и какие генетические причины появления наследственной формы РМЖ? Шансы передать повреждённый ген потомству составляют 50%.

Заболевание одинаково наследуется, как мальчиками, так и девочками. Ген, связанный с развитием рака молочной железы и рака яичников, расположен не на половых хромосомах, поэтому вероятность носительства мутации не зависит от пола ребенка.

Если мутация в нескольких поколениях передавалась через мужчин, очень сложно проводить анализ родословных, так как мужчины довольно редко болеют РМЖ даже при наличии генного дефекта.

Например: носителями были дедушка и отец пациентки, и у них заболевание не проявилось. На вопрос, были ли случаи онкологических заболеваний в семье, такая пациентка ответит отрицательно. При отсутствии других клинических признаков наследственных опухолей (ранний возраст/множественность опухолей), наследственная составляющая заболевания может быть не учтена.

При обнаружении мутации BRCA1 или BRCA2 всем кровным родственникам рекомендуется также пройти тестирование.

Зачем сдавать кровь на сифилис

Кровь на реакцию от Вассермана необходимо сдавать для того, чтобы исключить наличие инфекции. Такой анализ в обязательном порядке проводят каждому пациенту перед госпитализацией, беременным женщинам и отдельным категориям граждан, которые находятся либо в зоне риска, либо заняты в сфере производства и обслуживания населения.

Сегодня специалисты заявляют, что только ЭДС анализ крови может уберечь население городов от вспышки эпидемии. Многие ошибочно полагают, что сифилис — это болезнь наркоманов и любителей беспорядочных половых связей. Конечно, эти люди находятся в группе наибольшего риска, но и вполне добропорядочные граждане могут легко заразиться этой болезнью, например в столовой, общественном транспорте, на работе и т.д.

Цена ошибочного анализа — тяжелое кровотечение или, наоборот, тромбоз сосудов с развитием нарушения кровоснабжения органа.

Для обеспечения достоверности получения показателей забор крови на коагулограмму осуществляется только при соблюдении необходимых условий:

  • берут кровь натощак — это означает, что пациенту нельзя принимать пищу от 8 до 12 часов, накануне вечером допускается легкий ужин, категорически запрещено принимать алкогольные напитки (включая пиво);
  • нельзя пить за час перед взятием крови чай, кофе, соки;
  • предлагается непосредственно за 15-20 минут до входа в процедурный кабинет выпить стакан обычной воды;
  • не рекомендуются физические нагрузки, напряженная работа;
  • следует предупредить о постоянном приеме антикоагулянтов.

Анализ на коагулограмму проводится из венозной крови

Общие требования для проведения любых анализов:

  • нельзя сдавать кровь на фоне стрессовой ситуации, утомления;
  • при головокружении от вида крови и инъекций нужно предупредить медицинского работника (анализ берут в положении пациента лежа на кушетке).

Наиболее подходящее время сдачи анализа — утро, после хорошего сна, до завтрака.

Почему при генетическом исследовании важно учитывать этнические корни?

Для многих этнических групп характерен свой набор частых мутаций. Национальные корни обследуемого необходимо учитывать при выборе глубины исследования.

Учеными было доказано, что для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

И, в заключение, наглядная инфографика «Синдром наследственного рака молочной железы и яичников». Автор — Кулигина Екатерина Шотовна, к.б.н., старший научный сотрудник Научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Лечение носителей BRCA

В лечении пациентов, имеющих аномальные гены BRCA, применяют системные методы. Последние проведенные исследования свидетельствуют, что прогнозы рака грудной железы у  людей с мутирующими BRCA генами не отличается от прогноза при спорадическом РМЖ. Отсутствие генной мутации – фактор, прогнозирующий химиочувствительность опухолевых образований.

Ингибиторы PARP применяю как терапевтические агенты, чтобы провести лечение пациентов с BRCA-ассоциированными формами рака. Препарат ингибирует репарацию разрыва ДНК, провидя к апоптозу в клетках, имеющих дефицитный BRCA-ген.

Клинические исследования, с использованием орального ингибитора PARP, при местно распространившейся онкологии, охватывающей молочную железу с BRCA-геном, показывают, что имеется поддерживающий эффект при применении 400мг препарата без перерывов.

Роль генетических мутаций при этом заболевании велика, кроме прочих нарушений на генном уровне, выявлена зависимость при высокой активности гена EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и последствий данной генной активности, что все вместе может приводить к бесконтрольному росту чиста раковых клеток.

Рак легких держит первенство по смертности от онкологических заболеваний в мире.

EGFR мутации определяются у каждого седьмого пациента с немелкоклеточным раком легких вне зависимости от того курит пациент или нет.

Пациентам на поздних стадиях заболевания выявление данной мутации помогает продлить жизнь, так как опухоль в этом случае будет восприимчива к лечению ингибиторам тирозинкиназы: Афатиниб, Гефтиниб и Эрлотиниб. Для пациентов, у которых мутация EGFR не выявлена, лечение вышеперечисленными препаратами будет неэффективно.

Молекулярные тесты золотой стандарт Израильской онкологической медицинской практики: пациенты получаю детализированные результаты в кратчайшие сроки. На основе полученных данных пациенту подбирается целевой препарат, продлевающий ему жизнь на долгие годы, и кроме этого, снижается стоимость самого лечения, так как пациенту и врачу не приходится перебирать несколько дорогостоящих препаратов, подбирая наиболее эффективное.

При немелкоклеточном раке легких с установленной мутацией гена EGFR применяется избирательная терапия ингибиторами тирозинкиназы (ТК) EGFR, которые действуют непосредственно на молекулярную цель злокачественной клетки, в обход здоровых тканей и органов.

Современные препараты таргетной терапии:

  • Иресса (Гефитиниб);
  • Тарцева (Эрлотиниб);
  • Гиотриф (Афатиниб).

Успешность селективного подхода в лечении НКРЛ определяется:

  • Наличием других генных мутаций (KRAS и пр.).
  • Видом мутации EGFR.
  • Сопутствующими заболеваниями, общим состоянием и возрастом пациента.

Мутации, максимально откликающиеся на применение ингибиторов TK EGFR:

Мутации EGFR, применение к которым ингибиторов TK EGFR малоэффективно:

Лечение, основанное на методах генно-молекулярных технологий, наиболее перспективное направление онкологии Израиля. Оно дополняется традиционными хирургическими процедурами, иммунотерапией и пр., что значительно повышает шансы пациентов на продление жизни.

В каких генах возникают мутации

В генах предусмотрен репарационный (восстановительный) механизм: когда участок ДНК повреждается, ферменты клеток нашего организма «вырезают» его и восстанавливают исходный вариант. Поломка этого механизма – и есть суть мутации гена.

Мутации гемостаза, свертывающей системы крови, мы можем унаследовать по отцовской или материнской линии. Существуют и так называемые мутагенные факторы, которые вызывают полиморфизм генов у вполне здорового человека – это опасные химические вещества, ионизирующее излучение, работа в условиях высоких температур и ретровирусы.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Генами, «дефекты» которых формируют склонность к кровотечениям или, наоборот, к повышенной свертываемости крови и тромбозам, являются:

  • FGB – отвечающий за фибриноген, 1-й плазменный фактор свертывания;
  • G20210A – ген протромбина, второго свертывающего фактора;
  • F5, Leiden – проакцелерин, пятый, так называемый фактор Лейдена;
  • F13A1 – ген фибриназы, тринадцатого плазменного фактора;
  • ITGB3 – ген тромбоцитарного рецептора первого фактора, интегрин и другие.

В лаборатории патологии гемостаза при МЖЦ на Земляном валу проводят исследования на более чем 20 видов полиморфизмов гемостаза. У гемостазиологов существует специальная оценочная шкала, по которой определяют риск тромбозов и спонтанных кровотечений. В ней учитывают и результаты тестов крови:

  1. На активность протеина С и свободный протеин S, которые участвуют в инактивации 5-го и 8-го факторов свертывания крови. Наследственный дефицит протеинов C и S приводит к акушерским осложнениям: преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности и ДВС-синдрому новорожденных.
  2. Активность и ингибитор ADAMTS13 – фермент плазмы крови, расщепляющий фактор Виллебранда. Наследственный дефицит ADAMTS13 может стать причиной закупорки микрососудов, гемолитической анемии и HELLP-синдрома.
  3. Парус-теста, с помощью которого выявляют генетическую тромбофилию – риск развития тромбоза, закупорки сосуда кровяным сгустком.

Виды и механизмы

Классифицируют три вида гемостаза, которые по сути представляют его этапы:

  • сосудисто-тромбоцитарный;
  • коагуляционный,
  • фибринолиз.

Схема гемостаза человека в норме и при нарушениях

В зависимости от интенсивности кровотечения, в процессе формирования тромба превалирует один из них, несмотря на то, что все три разновидности начинают работать одновременно. Они существуют в состоянии непрерывного взаимодействия, дополняя друг друга от самого начала формирования тромба до его растворения.

  1. Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз развивается постепенно:
    • повреждение сосуда приводит к сокращению его стенок, благодаря чему через 30 секунд кровотечение приостанавливается;
    • к повреждённому участку эндотелия направляются и прикрепляются тромбоциты;
    • формируется обратное скопление тромбоцитов. Они изменяют форму, благодаря чему «склеиваются» друг с другом и налипают на сосудистую стенку. Образуется первичный, или «белый» (бесцветный) тромб. Под воздействием тромбина склеивание носит необратимый характер;
    • образуется гемостатическая пробка, которая отличается от сгустка крови тем, что не содержит элементов фибрина. На её поверхности скапливаются факторы свёртывания плазмы. Они дают старт внутренним процессам коагуляционного гемостаза, который завершается образованием фибриновых нитей. На основе пробки образуется плотный тромб.При отдельных патологиях (инфаркте миокарда, инсульте) факт тромбообразования может стать причиной серьёзных осложнений, если перекрывает питание жизненно важных органов. В таких случаях врачи применяют специальные лекарственные средства.
  2. Вторичный (коагуляционный) гемостаз прекращает кровопотерю в тех сосудах, где первичного недостаточно. Он длится две минуты и по сути представляет реакцию между белками плазмы, в результате чего формируются фибриновые нити. Этот приводит к остановке кровотечения из нарушенного сосуда и даёт возможность не опасаться рецидива в ближайшее время.Вторичный гемостаз может быть активирован двумя способами:
    • внешним, когда в кровь поступает тканевый тромбопластин как результат взаимодействие коллагена с фактором свёртывания в месте повреждения сосудистой стенки;
    • внутренним. Если тромбопластин не поступает извне, процесс запускается тканевыми факторами.Внутренний и внешний механизмы взаимосвязаны благодаря кинин-калликреиновым белкам.
  3. Фибринолиз. Он отвечает за реструктуризацию фибриновых нитей на растворимые сочетания, восстановление проходимости сосуда, поддержку оптимальной вязкости крови. Кроме того, использует способность лейкоцитов по уничтожению патогенов, устраняет тромбоз.

Помимо перечисленных разновидностей, классифицируют:

  1. Гормональный гемостаз, который представляет основу лечения дисфункциональных маточных кровотечений (ЖМК) у женщин любого возраста. Он предполагает использование гормональных средств, например, таблеток, применяемых для оральной контрацепции.
  2. Эндоскопический гемостаз — комплекс особых мер для остановки длящихся кровотечений. Среди его способов: механический, физический и медикаментозный. Каждый из них, в свою очередь, состоит из набора различных процедур, в зависимости от характера кровопотери. При этом различают:
    • временный гемостаз — предварительную остановку кровотечения, которую врачи выполняют экстренно, на месте происшествия;
    • окончательный гемостаз, производимый уже в стационаре.
  3. Плазменный гемостаз — последовательность преобразований, которые происходят в плазме крови при участии 13 факторов свёртывания.

Главной конечной целью всех видов и способов гемостаза является прекращения процесса кровотечения.

Лаборатория патологий гемостаза в Москве

Сдать анализ на генетические мутации гемостаза можно в Экспериментальной лаборатории при Медицинском женском центре на Земляном валу. Клиника располагает инновационным оборудованием для ПЦР-диагностики генетической тромбофилии и выполнения других коагулогических тестов.

У нас вы получите не только результаты анализов, но и квалифицированную медицинскую помощь лучших гемостазиологов Москвы. Пациенты с наследственным риском тромбоза могут рассчитывать на эффективную антитромботическую терапию, а женщины, планирующие стать мамами – сопровождение беременности и полный контроль показателей здоровья.

Мутация гена протромбина G20210A

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Мутация была открыта Лейденской группой исследования тромбофилии в 1996 г. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3.-нетранслируемом участке (участке, располагающемся в конце ДНК-последовательности гена, который не транслируется). Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Ген протромбина располагается в одиннадцатой хромосоме. Гетерозиготными носителями геня являются 2-3% представителей европейской расы. Гомозиготный вариант мутации является очень редкой находкой. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается очень редко. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена.

При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с лейденской мутацией (невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты).

Что такое гемостаз. Какие процессы он характеризует в организме человека

Гемостазом называют комплекс естественных реакций организма, которые отвечают за циркуляцию крови, обеспечивают её нормальную плотность, предупреждают патологическую кровопотерю и останавливают кровотечение в случае нарушения целостности сосудов.

Уровень полноценности гемостаза зависит от таких параметров, как:

  • функциональность сосудистых стенок;
  • объём тромбоцитов в крови, их активность;
  • состояние системы фибринолиза, а также свертывающей системы крови.

Другое значение термина «гемостаз» – совокупность медицинских мер, направленных на предупреждение и остановку кровотечений при травмах и во время хирургических операций.

Что такое система гемостаза и каковы её функции

Система гемостаза — это биоструктура, позволяющая поддерживать жидкое состояние крови, а также предупреждающая и тормозящая кровотечения. Она включает четыре основных элемента:

  1. свёртывающую систему крови, которая представлена в виде 13 факторов и составляет коагуляционное звено;
  2. тромбоциты, образующие тромбоцитарное звено;
  3. антикоагулянтную структуру (антикоагулянтное звено);
  4. систему фибринолиза, включающую плазминоген (особый циркулирующий профермент), а также его эндогенные активаторы.

Физиологический смысл системы гемостаза — поддержание оптимального объёма крови в сосудах для полноценного кровоснабжения органов.

В норме отмечается небольшое преобладание противосвёртывающих процессов. Когда возникает опасность кровопотери, баланс моментально смещается в сторону прокоагулянтов, понижающих свёртывание. Если по какой-то причине этого не происходит, развивается аномальная кровоточивость. Когда прокоагулянтная активность слишком высока, формируются тромбозы и эмболии. Прекращение кровопотери — это результат физиологических процессов, реализуемых посредством взаимодействия разных функционально-структурных элементов.

Нормальная работа системы гемостаза зависит от функциональности:

Мутации генов гемостаза: причины возникновения и коррекция

Гемостаз — одна из важнейших систем организма, которая отвечает за нормальную свертываемость крови и остановку кровотечений. Правильное функционирование этой системы определяет здоровое состояние кровеносных сосудов, сохранение жидкого состояния крови.

В то же время мутации гемостаза могут привести к различным серьезным патологиям, например, развитию тромбозов, сердечно-сосудистых заболеваний, невынашиванию беременности.

О причинах возникновения мутаций и способах их коррекции Medical Note рассказала гемостазиолог Седа Майрабековна Баймурадова — научный руководитель Научного центра гемостаза, тромбоза и фетальной медицины, врач акушер-гинеколог, доктор медицинских наук.

— В настоящее время к мутациям генов гемостаза относятся мутация FVLeiden, FIIG20210A, дефицит протеина С, дефицит протеина S.

Что же касается причин их возникновения, то отмечу, что мутации генов гемостаза связаны главным образом с наследственным фактором, то есть мы рождаемся с этими генами или полиморфизмами, это то, что мы получили по наследству от своих родителей, они с нами с рождения.

Возможно, природа появления этих мутаций компенсаторная — возмещающая. Кровотечение сопровождает рождение человека, и должен быть механизм внутри человека, который остановит это кровотечение.

Но в ряде случаев тромбофилия (состояние организма, характеризующееся повышенным тромбообразованием) работает как причина серьезных осложнений со здоровьем.

Какие гены гемостаза наиболее часто подвержены мутациям?

— У каждого четвертого человека в популяции может быть та или иная мутация генов тромбофилии, например, «675 4G/5G» в гене ингибитора активатора плазминогена 1-типа PAI-1, полиморфизм «163G/Т» в гене A-субъединицы фактора XIII, «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, «-455G/A» в гене фибриногена β-субъединицы, «1565 Т/С» в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов, MTHFRC677T.

В чем опасность мутаций гемостаза?

— Наличие мутаций гемостаза является фактором риска внезапных осложнений — тромбозов, инфарктов, инсультов.

У женщин в период беременности мутации гемостаза также могут привести к невынашиванию и угрозе невынашивания, гестозам, способствовать бесплодию.

Кроме того, генетическая предрасположенность к тромбофилии может приводить к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, атеросклероз, мерцательная аритмия).

В каких случаях необходимо обследование на мутации генов гемостаза?

— Обследование на мутации генов гемостаза показано в следующих случаях:

  • при наличии тромбоза, инфаркта или инсульта в анамнезе, если в роду у пациента есть родственники с такими заболеваниями;
  • при невынашивании, отягощенном течении беременности (угроза прерывания, гестоз, ПОНРП — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты);
  • при бесплодии и неудачах ЭКО.

Возможна ли коррекция мутаций гемостаза во время беременности?

— Да, при условии, что мы знаем, какие мутации и в каких сочетаниях выявлены у пациенток.

Коррекция влияния тромбофилии на организм пациентки возможна двумя способами.

Первый — это традиционное лечение при наличии проблем со здоровьем. Здесь мы назначаем лечение, ориентируясь на результаты анализов и имеющиеся жалобы.

Второй способ – профилактический: на основании только результатов анализов.

Расскажите, пожалуйста, о диагностике и способах коррекции мутаций гемостаза

— Анализ на мутации тромбофилии сдается один раз в жизни, и его результаты не меняются. Соблюдения специальных условий перед сдачей анализа нет, то есть можно сдать кровь на наследственную тромбофилию в течение дня независимо от того, поел пациент или нет.

Обследование помимо стандартной диспансеризации (общий анализ крови и мочи, ЭКГ) должно включать скрининг анализ крови на определение состояния кровотоков-гемостазиограмма +ДДимер, АТ 3, Парус-тест. Этот анализ поможет своевременно выявить скрытую угрозу здоровью пациента и предупредить вышеописанные осложнения.

Вообще, нет единого протокола лечения мутаций тромбофилий.

Принципиально надо понимать, что нельзя лечить результаты анализов. Врач оценивает в первую очередь жалобы пациента, во вторую — результаты обследования. Лечение направлено главным образом на улучшение кровообращения.

Способы лечения тромбофилии разные. Это здоровый образ жизни, правильное питание, прием лекарственных препаратов, применение в некоторых случаях гирудотерапии (оздоровление организма и лечение пиявками), здоровый сон.

Лечение может быть курсовое или постоянное в зависимости от причины обследования или жалоб пациента.

Причины и симптомы мутации гена EGFR

Многие виды опухолей не проявляют себя явными признаками болезни, пока не достигают больших размеров и не прорастают в соседние органы. У людей на ранних стадиях рака могут присутствовать общие симптомы, которые можно связать с переутомлением или стрессом: снижение работоспособности, появление повторяющихся болей в одном месте, необъяснимое снижение веса, тошнота или долго не заживающие ранки на слизистых или коже.

Сдавать анализы для определения онкологических проявлений необходимо не всем. Для их назначения нужны определенные показания:

  1. Диагностированный рак у кровных родственников (родителей, детей, родных братьев и сестер).
  2. Доброкачественные опухолевые процессы (миомы, фибромы, кисты в почках, яичниках, молочных железах).
  3. Появление признаков, характерных для рака.
  4. Излеченные случаи новообразований.

К основным симптомам заболевания относятся сухой или влажный кашель; одышка при незначительной физической нагрузке; боль в грудной клетке на стороне поражения, которая усиливается на высоте вдоха; выделение крови при кашле;

потеря аппетита; снижение веса тела; повышение температуры до субфебрильных цифр; вялость, апатия, если помимо этих симптомов у больного появляются боли в костях, спонтанные переломы костей, затруднение глотания и осиплость голоса, желтуха, разнообразная неврологическая симптоматика, то речь уже идет о метастазировании.

В каких генах возникают мутации

Генами, «дефекты» которых формируют склонность к кровотечениям или, наоборот, к повышенной свертываемости крови и тромбозам, являются:

  • FGB – отвечающий за фибриноген, 1-й плазменный фактор свертывания;
  • G20210A – ген протромбина, второго свертывающего фактора;
  • F5, Leiden – проакцелерин, пятый, так называемый фактор Лейдена;
  • F13A1 – ген фибриназы, тринадцатого плазменного фактора;
  • ITGB3 – ген тромбоцитарного рецептора первого фактора, интегрин и другие.

В лаборатории патологии гемостаза при МЖЦ на Земляном валу проводят исследования на более чем 20 видов полиморфизмов гемостаза. У гемостазиологов существует специальная оценочная шкала, по которой определяют риск тромбозов и спонтанных кровотечений. В ней учитывают и результаты тестов крови:

  1. На активность протеина С и свободный протеин S, которые участвуют в инактивации 5-го и 8-го факторов свертывания крови. Наследственный дефицит протеинов C и S приводит к акушерским осложнениям: преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности и ДВС-синдрому новорожденных.
  2. Активность и ингибитор ADAMTS13 – фермент плазмы крови, расщепляющий фактор Виллебранда. Наследственный дефицит ADAMTS13 может стать причиной закупорки микрососудов, гемолитической анемии и HELLP-синдрома.
  3. Парус-теста, с помощью которого выявляют генетическую тромбофилию – риск развития тромбоза, закупорки сосуда кровяным сгустком.
Рейтинг автора
5
Материал подготовил
Максим Иванов
Наш эксперт
Написано статей
129
Ссылка на основную публикацию
Похожие публикации