Андрей Смирнов
Время чтения: ~11 мин.
Просмотров: 1

Тема: «биохимия печени. обезвреживание токсических веществ в организме». функции печени

Роль печени в обезвреживании различных веществ.Материалы / Биохимические подходы к анализу нарушений обмена гемоглобина. Биохимия и патобиохимия печени / Роль печени в обезвреживании различных веществ.Страница 1

Механизм обезвреживания токсических веществ в печени может быть различным: окисление, восстановление, метилирование, ацетилирование, коньюгация с различными веществами.

Широко представлены защитные синтезы, например, синтез мочевины, в результате которого обезвреживается аммиак. Дезаминирование аминокислот сопровождается образованием аммиака, являющегося сильным клеточным ядом. Обезвреживание его происходит путем синтеза мочевины. Этот процесс происходит в печени, эта одна из важнейших ее функций.

Аммиак постоянно содержится в крови (12-65 мкмоль/л). Он поступает в кровь из органов и тканей, где постоянно образуется в процессе белкового обмена, а также из толстого кишечника, в котором аммиак освобождается при разложении азотсодержащих веществ гнилостными бактериями. Будучи направлен по системе воротной вены в печень, он превращается в ней в мочевину. Поэтому печеночная недостаточность может приводить к повышению уровня аммиака в крови. Определение аммиака должно проводиться немедленно после взятия крови. Особенно чувствительны к действию аммиака в крови клетки ЦНС. Определение аммиака в крови имеет большое прогностическое значение при заболеваниях печени, которая при тяжелых паренхиматозных повреждениях не в состоянии обезвредить поступающий аммиак. Содержание аммиака в моче является важным показателем состояния кислотно-основного равновесия. Количество аммиака в моче повышается как при респираторном так и метаболическом ацидозе, при гиперфункции коры надпочечников, лихорадочных состояниях. Снижается аммиак при алкалозах и гипофункции коры надпочечников.

Аммиак, образующийся в организме, представляет собой конечный продукт распада аминокислот. Он является токсичным и поэтому организм выработал механизмы его обезвреживания. К ним относятся образование мочевины, амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот – глутамина и аспарагина, восстановительное аминирование альфа-кетоглутаровой кислоты и связывание аммиака кислотами в виде аммонийных солей. В основе этого метода лежит реакция разложения аммонийных солей с выделением свободного аммиака.

Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований, входящих в состав нуклеопротеидов. При окислении мочевой кислоты образуется пурпурная кислота, которая при взаимодействии с аммиаком образует окрашенное соединение, аммонийную соль пурпурной кислоты.

Кроме дезаминирования и переаминирования некоторые АК подвергаются в печени особым превращениям, свойственным только данной АК. Нарушение функции печени в этих случаях существенно меняет путь распада АК.

Токсические вещества из кишечника (продукты распада – фенол, крезол, скатол, индол) в печени подвергаются обезвреживанию. Механизм заключается в образовании парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Примером обезвреживания токсических продуктов путем их восстановления является превращение хлоралгидрата в трихлорэтиловый спирт. Ароматические углеводы обезвреживаются путем окисления с образованием соответствующих карбоновых кислот.

В печени происходит распад и некоторых сильнодействующих физиологических агентов (адреналин, гистамин), инактивируются гормоны (эстрадиол – эстрон и эстриол), образуются конъюгаты гормонов с другими веществами. Печень принимает участие в синтезе и распаде пигментов: гемоглобина, миоглобина, цитохромов.

Многообразие функций печени находит отражение в обилии лабораторных исследований, предложенных для оценки функционального состояния этого органа. Наиболее чувствительными и точными методами определения мочевины являются уреазный (ферментативный). Принцип уреазного метода заключается в следующем: мочевина под действием уреазы разлагается на углекислый газ и аммиак. Последний определяется колориметрически по образованию окрашенных продуктов с реактивом Несслера. Количество мочевины в крови и моче снижено при циррозах печени, отравлениях фосфором, мышьяком и другими ядами.

Синтез и распад гликогена в печени – эти 2 процесса обеспечивают постоянство концентрации сахара в крови. Соотношение между синтезом и распадом гликогена регулируется нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции. Такие гормоны, как АКТГ, глюкокортикоиды и инсулин, увеличивают содержание гликогена в печени. Что касается адреналина, глюкагона, соматотропного гормона гипофиза и тироксина, то они стимулируют распад гликогена.

Экспресс-методы определения сахара и ацетона в моче.

Страницы: 1 

52.Токсичность кислорода. Образование активных форм кислорода.

Во
время роста и метаболизма, кислородные
продукты сокращения произведены в
пределах микроорганизмов и секретированы
в окружающую питательную среду.
Суперокисный анион, один кислородный
продукт сокращения, произведен унивэлент
сокращением кислорода: о2-→ о2- Это
произведено во время взаимодействия
молекулярного кислорода с различными
клеточными элементами, включая сниженные
рибофлавины, флэвопротеинс, хиноны,
тиолы,и белки железной серы. Точный
процесс, которым это наносит внутриклеточный
ущерб, не известен; однако, это способно
к участию во многих деструктивных
реакциях, потенциально смертельных к
клетке. Кроме того продукты вторичных
реакций могут усилить токсичность.

Например,
одна гипотеза считает, что суперокисный
анион реагирует с перекисью водорода
в клетке:

О2-+
H2O2 → О – + О. + O2

Эта
реакция, известная как реакция Хабера-
Вайса, производит свободного гидроксильного
радикала (О ·), который является самым
мощным биологическим известным
оксидантом. Это может напасть фактически
на любое органическое вещество в клетке.

Последующая
реакция между суперокисным анионом и
гидроксильным радикальным

кислородом
майки продуктов (O2*), который также
разрушителен для клетки:

О2-+
О → О + O2*

Взволнованная
синглетная кислородная молекула является
очень реактивной. Поэтому, суперокись
должна быть удалена для клеток, чтобы
остаться в живых в присутствии кислорода.

Большинство
факультативных и аэробных организмов
содержит высокую концентрацию фермента,
названного суперокисной дисмутазой.
Этот фермент преобразовывает суперокисный
анион в кислород стандартного состояния
и перекись водорода, таким образом
избавляя клетку деструктивных суперокисных
анионов:

2о2-+
2H+Superoxide Дисмутаза O2 + H2 O2

Перекись
водорода, произведенная в этой реакции,
является окислителем, но это не повреждает
клетку столько, сколько суперокисный
анион и имеет тенденцию распространяться
из клетки. Много организмов обладают
каталазой или пероксидазой или обоими,
чтобы устранить H2O2. Каталаза использует
H2O2 в качестве оксиданта (электронный
акцептор) и редактэнт (электронный
донор), чтобы преобразовать пероксид в
кислород стандартного состояния и воду:

H2O2
+ H2O2Catalase 2H2O + O2

Пероксидаза
использует редактэнт кроме H2O2: H2O2 +
Пероксидаза H2R 2H2O + R

В
основном состоянии молекулярный кислород
представляет собой относительно
стабильную молекулу, спонтанно не
реагирующую с различными макромолекулами.
Это объясняется его

электронной
конфигурацией: основная форма кислорода
в атмосфере (3О2) находится в триплетном
состоянии.

В
настоящее время к числу АФК относят
производные кислорода радикальной
природы (супероксид-радикал (анион-радикал)
О2•-, гидроперекисный радикал НО2•,
гидроксил-радикал НО•), а также его
реактивные производные (перекись
водорода Н2О2, синглетный кислород 1О2 и
пероксинитрит).

Поскольку растения
неподвижны и находятся под постоянным
воздействием меняющихся условий среды,
а также осуществляют оксигенный
фотосинтез, в их тканях концентрация
молекулярного кислорода оказывается
намного более высокой, чем у других
эукариот. Показано, что концентрация
кислорода в митохондриях млекопитающих
достигает 0,1 мкМ, в то время как в
митохондриях растительных клеток –
более 250 мкМ . При этом, по оценкам
исследователей, примерно 1 % поглощаемого
растениями кислорода преобразуется в
его активные формы, что неизбежно связано
с неполным пошаговым восстановлением
молекулярного кислорода .

Таким
образом, появление активных форм
кислорода в живом организме связано с
протеканием метаболических реакций в
различных клеточных компартментах.

Обезвреживание шлаков, нормальных метаболитов и биологически активных веществ в печени. Обезвреживание продуктов гниения

Обезвреживающая
функция печени (детоксикация ксенобиотиков)
Термин детоксикация относится к целому
ряду гоместатических функций печени ,
поддерживающих постоянство состава
крови . Бактерии и другие патогенные
организмы удаляются из крови синусоидов
купферовскими клетками , а токсины,
которые они выделяют, обезвреживаются
в результате биохимических реакций,
происходящих в гепатоцитах ( клетках
печени ). К обезвреживанию токсинов
приводят такие реакции, как окисление,
восстановление, метилирование или
конденсация с другой органической или
неорганической молекулой. После
детоксикации эти вещества, теперь уже
в виде безвредных продуктов, выводятся
почками .

Существуют
два основных способа биотрансформации
различных веществ в печени.

  • Первый
    из них заключается в химической
    модификации активного участка вещества
    путем окисления, восстановления,
    гидроксилирования, сульфоокисления,
    дезаминирования, деалкилирования или
    метилирования. В этих процессах участвуют
    микросомальные ферменты (монооксигеназы,
    связанные с цитохромом Р450 и b5),
    цитоплазматические глутатионтрансферазы
    и т. д. В результате этих биохимических
    реакций обычно происходит инактивация
    лекарственных веществ (например,
    бензодиазепинов ). Однако некоторые
    метаболиты бывают активными (например,
    метаболит кортизона кортизол , преднизона
    — преднизолон , имипрамина — дезипрамин
    ), а иногда — токсичными (например,
    метаболиты изониазида и парацетамола
    ). В печени могут, с одной стороны,
    образовываться высококанцерогенные
    эпоксидные соединения, с другой —
    обезвреживаться многие канцерогены .
    Некоторые вещества ( барбитураты ,
    галоперидол , глутетимид ) индуцируют
    микросомальные ферменты печени ,
    особенно цитохром Р450 ; другие вещества
    ( хлорамфеникол , циметидин , дисульфирам
    , декстропропоксифен , аллопуринол )
    ингибируют их. Этанол может оказывать
    оба эффекта. Одновременный прием двух
    препаратов, метаболизируемых одними
    и теми же микросомальными ферментами,
    может привести к усилению или ослаблению
    фармакологического действия одного
    из них или обоих. Активность ферментов,
    участвующих в данных реакциях, зависит
    от возраста.

  • Второй
    способ печеночной элиминации — это
    перевод жирорастворимых веществ в
    водорастворимые (глюкурониды, сульфаты,
    ацетильные, тауриновые и глициновые
    производные), которые затем выводятся
    с мочой или желчью. Наиболее часто
    происходит реакция конъюгации с
    глюкуроновой кислотой , катализируемая
    глюкуронилтрансферазами. Как правило,
    конъюгированные формы более водорастворимы
    и менее активны, чем исходные.

Аминокислоты,
не всосавшиеся в клетки кишечника,
используются микрофлорой толстой кишки
в качестве питательных веществ. Ферменты
бактерий расщепляют аминокислоты и
превращают их в амины, фенолы, индол,
скатол, сероводород и другие ядовитые
для организма соединения. Этот процесс
иногда называют гниением белков в
кишечнике. В основе гниения лежат реакции
декарбоксилирования и дезаминирования
аминокислот. Образование и обезвреживание
n- крезола и фенола Под действием ферментов
бактерий из аминокислоты тирозина могут
образовываться фенол и крезол путём
разрушения боковых цепей аминокислот
микробами. Всосавшиеся продукты по
воротной вене поступают в печеНb, где
обезвреживание фенола и крезола может
происходить путём конъюгации с
сернокислотным остатком (ФАФС) или с
глюкуроновой кислотой в составе
УДФ-глюкуроната. Реакции конъюгации
фенола и крезола с ФАФС катализирует
фермент сульфотрансфе-раза. Конъюгация
глюкуроновых кислот с фенолом и крезолом
происходит при участии фермента
УДФ-глюкуронилтрансферазы. Продукты
конъюгации хорошо растворимы в воде и
выводятся с мочой через почки. Повышение
количества конъюгатов глюкуроновой
кислоты с фенолом и крезолом обнаруживают
в моче при увеличении продуктов гниения
белков в кишечнике.

Металлотионеин, обезвреживание ионов тяжелых металлов в печени. Белки теплового шока.

Металлотионеин
— семейство
низкомолекулярных белков с высоким
содержанием цистеина. Молекулярная
масса варьирует от 500 Да до 14 кДа. Белки
локализуются на мембране аппарата
Гольджи. Металлотионеины способны
связывать как физиологические (цинк,
медь, селен), так и ксенобиотические
(кадмий, ртуть, серебро, мышьяк и др.)
тяжёлые металлы. Связывание тяжёлых
металлов обеспечивается наличием
тиольных групп остатков цистеинов,
которые составляют около 30% от всего
аминокислотного состава.

При
попадании в организм ионов тяжелых
металлов Cd2+, Hg2+, Pb2+ в печени и почках
происходит увеличение синтеза
металлотионинов – белков, которые
прочно связывают эти ионы, тем самым не
давая им в дальнейшем конкурировать с
необходимыми для жизнедеятельности
ионами Fe2+, Co2+, Mg2+ за места связывания в
ферментах.

Процессы
микросомального окисления в печени –
гидроксилирование вредных соединений,
происходящее при участии фермента
цитохрома P450 и завершающееся изменением
первичной структуры молекул этих
веществ. Очень часто данный способ
аутодетоксикации оказывается самым
главным, особенно, когда речь идет об
обезвреживании органических отравляющих
веществ и лекарственных препаратов.
Вообще, именно в печени обезвреживается
максимальное количество чужеродных
веществ (ксенобиотиков), и уже оттуда
они направляются к органам, через которые
будут выведены.

Белки
теплового шока

— это класс функционально сходных
белков, экспрессия которых усиливается
при повышении температуры или при других
стрессирующих клетку условиях. Повышение
экспрессии генов, кодирующих белки
теплового шока, регулируется на этапе
транскрипции. Чрезвычайное усиление
экспрессии генов, кодирующих белки
теплового шока является частью клеточного
ответа на тепловой шок и вызывается в
основном фактором теплового шока. Белки
теплового шока обнаружены в клетках
практически всех живых организмов, от
бактерий до человека.

Роль печени в обмене углеводов.

Основная
роль печени в обмене углеводов заключается
в поддержании постоянного уровня глюкозы
в крови. Это осуществляется путём
регуляции соотношения процессов
образования и утилизации глюкозы в
печени.

В
клетках печени содержится фермент глюкокиназа,
катализирующий реакцию фосфорилирования
глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата.
Глюкозо-6-фосфат является ключевым
метаболитом углеводного обмена; основные
пути его превращения представлены на
рисунке 1.

Пути
утилизации глюкозы.
 После
приёма пищи большое количество глюкозы
поступает в печень по воротной вене.
Эта глюкоза используется прежде всего
для синтеза гликогена (схема реакций
приводится на рисунке 2). Содержание
гликогена в печени здоровых людей обычно
составляет от 2 до 8% массы этого органа.

Гликолиз
и пентозофосфатный путь окисления
глюкозы в печени служат в первую очередь
поставщиками метаболитов-предшественников
для биосинтеза аминокислот, жирных
кислот, глицерола и нуклеотидов. В
меньшей степени окислительные пути
превращения глюкозы в печени являются
источниками энергии для обеспечения
биосинтетических процессов.

Рисунок
1. Главные пути превращения глюкозо-6-фосфата
в печени.

Цифрами
обозначены:
 1
— фосфорилирование глюкозы; 2 —  гидролиз
глюкозо-6-фосфата; 3 — синтез гликогена;
4 –

мобилизация
гликогена; 5 — пентозофосфатный путь;
6 — гликолиз; 7 — глюконеогенез.

Рисунок
2. Схема реакций синтеза гликогена в
печени.

Рисунок
3. Схема реакций мобилизации гликогена
в печени.

Пути
образования глюкозы.
 В
некоторых условиях (при голодании
низкоуглеводной диете, длительной
физической нагрузке) потребность
организма в углеводах превышает то
количество, которое всасывается из
желудочно-кишечного тракта. В таком
случае образование глюкозы осуществляется
с помощью глюкозо-6-фосфатазы,
катализирующей гидролиз глюкозо-6-фосфата
в клетках печени. Непосредственным
источником глюкозо-6-фосфата служит
гликоген. Схема мобилизации гликогена
представлена на рисунке 3.

Мобилизация
гликогена обеспечивает потребности
организма человека в глюкозе на протяжении
первых 12 — 24 часов голодания. В более
поздние сроки основным источником
глюкозы становится глюконеогенез —
биосинтез из неуглеводных источников.

Основными
субстратами для глюконеогенеза служат
лактат, глицерол и аминокислоты (за
исключением лейцина). Эти соединения
сначала превращаются в пируват или
оксалоацетат — ключевые метаболиты
глюконеогенеза.

Глюконеогенез
— процесс, обратный гликолизу. При этом
барьеры, создаваемые необратимыми
реакциями гликолиза, преодолеваются
при помощи специальных ферментов,
катализирующих обходные реакции (см.
рисунок 4).

Из
других путей обмена углеводов в печени
следует отметить превращение в глюкозу
других пищевых моносахаридов — фруктозы
и галактозы.

Рисунок
4. Гликолиз и глюконеогенез в печени.

Ферменты,
катализирующие необратимые реакции
гликолиза: 
1
— глюкокиназа; 2 — фосфофруктокиназа; 3 —
пируваткиназа.

Ферменты,
катализирующие обходные реакции
глюконеогенеза:
 4
-пируваткарбоксилаза; 5 —
фосфоенолпируваткарбоксикиназа; 6
-фруктозо-1,6-дифосфатаза; 7 —
глюкозо-6-фосфатаза.

Рейтинг автора
5
Материал подготовил
Максим Иванов
Наш эксперт
Написано статей
129
Ссылка на основную публикацию
Похожие публикации