Анализ крови на концентрацию такролимуса

Применение при беременности и кормлении грудью

Такролимус можно применять как перорально, так и внутривенно. В виде растворов можно вводить через назогастральный зонд. Так же можно применять наружно в форме мази.

Дозировку такролимуса необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Для достижения максимальной асборбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или через 2—3 часа после приема пищи, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Первичная иммуносупрессия — взрослые. Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозировки 0,10—0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Первичная иммуносупрессия — дети. Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/сутки следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/сутки, в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозировка такролимуса обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базовой монотерапии.

Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармококинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата. Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5—2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты. В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты

Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом

Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного.

На практике лечение такролимусом начиналось через 12—24 часа после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей).

Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными.

Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплатационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммунносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.

В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5—20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10—20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки.

Категория действия на плод по FDA — C.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме капсул: размер №4, желатиновые твердые, непрозрачные: дозировка 0,5 мг – корпус почти белого или белого цвета, крышечка – желтого цвета; дозировка 1 мг – корпус и крышечка белого или почти белого цвета; дозировка 5 мг – корпус белого или почти белого цвета, крышечка – зеленого цвета; содержимое капсул – уплотненная порошковая масса или порошок от белого цвета до белого с желтым или коричневым оттенком (в контурных ячейковых упаковках: по 10 шт., в картонной пачке 1–6, 8 или 10 упаковок; по 1 или 7 шт., в картонной пачке 1–5 или 10 упаковок; в банках/флаконах: по 60 шт., в картонной пачке 1 банка/флакон; по 10–50 или 100 шт. в банке, в картонной пачке 1 банка. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Такролимуса).

• действующее вещество: такролимуса моногидрат – 0,51; 1,02 или 5,11 мг, что в пересчете на такролимус составляет 0,5; 1 или 5 мг соответственно;
• вспомогательные компоненты: винная кислота, кроскармеллоза натрия, лактоза, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, магния стеарат;
• состав корпуса и крышечки капсулы: титана диоксид, желатин.

Дополнительно в составе крышечки капсул содержатся: дозировка 0,5 мг – краситель желтый хинолиновый, краситель солнечный закат желтый; дозировка 5 мг – индигокармин, краситель железа оксид желтый.

Фармакокинетика

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

Концентрации (С_мах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1—3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Средние значения параметров абсорбции следующие:

После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой (27 %), понижение максимальной концентрации С_мах (50 %) и увеличение t_мах (173 %) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между площадью под фармакокинетической кривой и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8 %) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объём распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатами печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один обладает существенной иммунносупрессивной активностью.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изонзимом (CYP3A4).

Экскреция

После внутривенного и перорального введенеия такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизменного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путём элиминации является желчь.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Такролимус – иммунодепрессивный препарат, действие которого обусловлено способностью его активного вещества ингибировать кальциневрин. Эффекты такролимуса на молекулярном уровне и его внутриклеточная кумуляция являются следствием его связывания с цитозольным белком (FKBP 12) и образования комплекса FKBP 12 – такролимус, который оказывает на кальциневрин специфическое и конкурентное ингибирующее действие. Это обеспечивает кальций-зависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращает транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Результаты экспериментального применения такролимуса в условиях in vitro и in vivo указывают на его высокую иммунодепрессивную активность. На фоне применения происходит отчетливое уменьшение образования цитотоксических лимфоцитов, играющих главную роль в реакции отторжения трансплантата. Он способствует подавлению образования интерлейкина-2, интерлейкина-3 и гама-интерферона, активации Т-клеток, экспрессии рецептора интерлейкина-2, зависимой от Т-хелперов пролиферации В-клеток.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбция такролимуса у взрослых пациентов может составлять от 6 до 43%, биодоступность – в среднем 20–25%. Одновременный прием пищи снижает скорость и степень абсорбции, а также биодоступность такролимуса. На абсорбцию препарата не влияет характер желчевыделения.

Связывание такролимуса с белками плазмы (сывороточный альбумин, альфа₁-кислый гликопротеин) составляет более 98,8%. Соотношение его концентраций в цельной крови и плазме примерно 20:1. В системном кровотоке хорошо связывается с эритроцитами.

С учетом концентраций в плазме объем распределения (V_d) в равновесном состоянии у здоровых людей составляет около 1300 л. V_d в равновесном состоянии, рассчитанный по цельной крови, в среднем составляет 47,6 л.

Средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, у здоровых людей составляет 2,25 л/ч.

У взрослых пациентов после пересадки печени значение клиренса составило 4,1 л/ч, почки – 6,7 л/ч, сердца – 3,9 л/ч. При низком уровне гематокрита и гипопротеинемии увеличивается несвязанная фракция такролимуса, ускоряется его клиренс. Кроме этого, применяемые при трансплантации кортикостероиды также могут способствовать повышению интенсивности метаболизма и ускорению клиренса такролимуса.

Период полувыведения (T_1/2) длительный и непостоянный, в цельной крови у здоровых людей он в среднем составляет примерно 43 часа.

Метаболизируется такролимус активно в печени, главным образом при участии изофермента CYP3A4. Кроме этого, его метаболизм активно протекает в стенке кишечника. Из идентифицированных in vitro метаболитов иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса, обладает только один из них. Для других метаболитов характерно слабое иммуносупрессивное действие или его отсутствие. Фармакологическая активность такролимуса от метаболитов практически не зависит по причине того, что в системном кровотоке обнаруживается только один метаболит в низких концентрациях.

Выводится препарат преимущественно через кишечник в виде метаболитов, 2% от принятой дозы – через почки. В моче и кале обнаруживается до 1% такролимуса в неизмененном виде.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Так как безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие препарат, не должны кормить ребенка грудью.

Анализы > Определение содержания препаратов-иммуносупрессоров (циклоспорина, такролимуса) в крови

Для чего определяют содержание циклоспорина и такролимуса в крови?

Такролимус и циклоспорин — это препараты, подавляющие иммунитет (иммуносупрессоры). Их используют в трасплантологии для снижения вероятности отторжения пересаженных органов. Механизм действия данных препаратов сходен и заключается в подавлении активности Т-лимфоцитов.

Циклоспорин – это пептид, включающий в себя 11 аминокислот. Его можно принимать как через рот, так и вводить внутривенно. Скорость всасывания циклоспорина в первом случае предсказать трудно, так как она зависит от состояния желудочно-кишечного тракта, приема пищи и других факторов. Выводится из организма данный препарат преимущественно с желчью после предварительного метаболизма в печени, а также через почки. Период его полувыведения составляет от 8 до 24 часов. У детей циклоспорин выводится быстрее, чем у взрослых. При некоторых заболеваниях печени скорость его выведения замедляется. На его концентрацию в крови оказывают влияние многие фармацевтические препараты.

Такролимус является более активным препаратом. Он эффективен в меньших дозах, чем циклоспорин. Реакции отторжения органов на фоне применения такролимуса происходят реже. У него меньше побочных эффектов. Недостатком такролимуса является более высокая вероятность возникновения токсических эффектов при его передозировке. Его назначают перорально либо вводят внутривенно. Выводится препарат после предварительного распада в печени и тонком кишечнике в течение 8–82 часов.

Подбор оптимальной дозировки данных иммуносупрессивных препаратов является достаточно сложной задачей для врача. Для этого необходимо учитывать множество факторов: состояние пациента, наличие нарушений в работе желудочно-кишечного тракта и почек, индивидуальную восприимчивость к препарату, возможное влияние приема других лекарств на усвоение и выведение такролимуса и циклоспорина.

Наиболее достоверным способом определения уровня данных иммуносупрессоров в организме является количественное выявление их содержания в крови.

Показания к назначению анализа

Данный анализ облегчает врачам подбор индивидуальной дозы такролимуса или циклоспорина. Определение концентрации иммуносупрессора в крови позволяет избежать его передозировки и, соответственно, токсических эффектов. Последние проявляются тошнотой, рвотой, гиперплазией десен, повышенным давлением, диареей, тремором, а у женщин даже оволосением по мужскому типу.

Направляют на это исследование обычно трансплантологи. Пройти его можно в медицинском учреждении, имеющем необходимые анализаторы для проведения исследования.

Подготовка к исследованию

Материалом для этого анализа является кровь из вены пациента. Время взятия образца крови определяет лечащий врач. Чаще всего обследование проводят через 12 часов после очередного приема исследуемого препарата.

Интерпретация результатов анализа

Концентрация данных препаратов в крови измеряется в нг/мл или в мкг/мл. Ее оптимальные границы определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Циклоспорин может вызывать токсические эффекты в концентрации от 400 нг/мл, а такролимус — в концентрации от 20 нг/мл.

Уровень такролимуса в крови может повышаться вследствие нарушения выведения этого препарата, например, при холестазе. Аномальные результаты содержания такролимуса в крови могут быть получены у пациентов, имеющих тесный контакт с животными и производными сыворотки последних, а также у больных, в лечении которых используются мышиные моноклональные антитела.

Информация размещена на сайте только для ознакомления. Обязательно необходима консультация со специалистом. Если вы нашли ошибку в тексте, некорректный отзыв или неправильную информацию в описании, то просим вас сообщать об этом администратору сайта.

Отзывы размещенные на данном сайте являются личным мнением лиц их написавших. Не занимайтесь самолечением!

Горизонтальные табы

Такролимус – международное название лекарственного препарата из группы иммунодепрессантов (цитостатики), которое применяется для профилактики и лечения реакции отторжения трансплантата печени, почек и сердца, а также при резистентной к стандартным схемам иммуносупрессивной терапии. Торговые названия: адваграф, програф, такросел, протопик, FK506. Получить подробное описание препарата можно здесь

Такролимус является сильнодействующим лекарственным веществом, поэтому применяется с особой осторожностью под контролем состояния здоровья пациента

Особое внимание уделяется подбору режима дозирования препарата с учетом индивидуальных биологических особенностей каждого пациента – состояние печени и почек, эндокринной системы, массы тела, возраста, характера питания и т.д. Выбор оптимальной дозы осложняется тем, что положительный терапевтический эффект наступает при концентрации лекарства в крови 5-20 нг/мл

То есть, диапазон очень узкий. Период максимальной концентрации – 1-3 часа после приема, период равновесной концентрации препарата, после регулярного приема – 3 дня. Если количество такролимуса недостаточно, то желаемый результат от лечения не наступает, если же его уровень в крови выше терапевтической нормы, то увеличивается вероятность тяжелых побочных действий препарата. Согласно официальному регистру лекарственных средств РФ, для лекарственного мониторинга при пероральном приеме Такролимуса необходимо получать образцы крови через 12 часов после последнего приема. Наиболее успешное лечение наблюдается при концентрации в этот период менее 20 нг/мл. Однако имеются и другие протоколы мониторинга, основанные на изучении концентрации Такролимуса через 2 или 4 часа. Сам по себе такролимус обладает следующими побочными эффектами:

Очень часто

Сердечно-сосудистая система

Повышение АД Снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение проводимости, тромбоэмболия, ишемия, стенокардия, заболевания сосудов Изменения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца

Пищеварительная система

Диарея, тошнота, рвота Повышение активности печеночных ферментов, абдоминальная боль, запор, изменение массы тела, нарушение аппетита, воспаление ЖКТ, желтуха, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря Асцит, кишечная непроходимость, гепатотоксичность, панкреатит Печеночная недостаточность

Кроветворная система

Анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение свертывания крови Угнетение кроветворной функции, панцитопения, микроангиопатия

Мочевыделительная система

Нарушение функции почек, увеличение креатинина Поражение ткани почек, почечная недостаточность Протеинурия

Опорно-двигательная система

Судороги Миастения, артрит

Нервная система и органы чувств

Тремор, головная боль, бессонница Дизестезия, парастезия, нарушение зрения и слуха, спутанность сознания, депрессия, говокружение, возбуждение, нейропатия, атаксия, психоз, галлюцинации, энцефалопатия Повышение внутричерепного давления, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота Слепота

Дыхательная система

Одышка, плевральный выпот Ателектаз легких, бронхоспазм

Кожные покровы

Зуд, облысение, сыпь, потливость, акне Гирсутизм

Обмен веществ

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фармакокинетические взаимодействия

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, повлиять на метаболизм этих лекарств (например, кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, нестероидных противовоспалительных средств, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты)

Фармакодинамические взаимодействия

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ко-тримоксазол, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир и ацикловир).

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиеммии или может усилить ранее существующую гиперкалиемилию, следует избегать избыточного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Клинически важные взаимодействия

Перечисленные ниже взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом применении. Препараты, помеченные звездочкой, требуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов, другие могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.

Препараты, повышавшие уровни такролимуса в крови:

• кетоконазол*, флюконазол*, интраконазол*, клотримазол, вориконазол*;
• нифедипин, никардипин;
• эритромицин*, кларитромицин, джозамицин;
• ингибиторы ВИЧ-протеаз;
• даназол, этинилэстрадиол;
• омепразол;
• антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
• нефазодон.

Препараты, понижавшие уровни такролимуса в крови:

• рифампицин*;
• фенитоин*;
• фенобарбитал;
• зверобой продырявленный.

Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.

Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такроимусом:

• амфотерицин;
• ибупрофен.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Также повышался период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом, при этом могли развиваться синергетические/аддитичные эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Другие взаимодействия

В ходе применения такролимуса, вакцины могут обладать меньшей эффективностью, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействие с пищей. Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальные взаимодействия

На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы CYP3A4: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифкен, олеандомицин, верапамил. Вещества, индуцирующие CYP3A4: карбамазепин, метамизол, и изониазид.

Такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, поэтому особое внимание следует уделить решению о мерах по защите от беременности.

Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения, влияющие на способность управления автомобилем и работы с механизмами. Взаимодействие может усиливаться при одновременном применении препарата с алкоголем.

Как и при применении других иммунносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

В ходе первоначального периода после проведения трансплантации необходимо осуществить рутинный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков плазме крови.