Актуальные предложения
Публикации » Профилактика тромбоэмболии легочной артерии в акушерской практике (письмо МЗ РФ)

Профилактика тромбоэмболии легочной артерии в акушерской практике (письмо МЗ РФ)


  МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 

НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ РАМН

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. И.М.СЕЧЕНОВА  

ИНФОРМАЦИОННОЕ ПИСЬМО 

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ 

 

Информационное письмо подготовили: Кулаков В.И. - директор Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, главный акушер – гинеколог Министерства здравоохранения, академик РАМН, профессор Серов В.Н. - заместитель директора по науке Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, академик РАМН, д.м.н., профессор; Макацария А.Д. - зав. кафедрой акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М.Сеченова, доктор медицинских наук, профессор; Бицадзе В.О. - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории патологии гемостаза кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М.Сеченова Аляутдина О.С. - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М.Сеченова.

 

Рецензенты: Краснопольский В.И. - директор Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии, член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Манухин И.Б. - зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Государственного медико-стоматологического   университета им.   И.Н.Семашко, д.м.н., профессор.

Информационное письмо предназначено для врачей акушеров - гинекологов, специалистов клинической лабораторной диагностики; преподавателей, студентов, ординаторов и аспирантов научно - исследовательских и высших образовательных медицинских учреждений.  


Введение  

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) - одно из наиболее распространенных и грозных осложнений многих заболеваний, послеоперационного и послеродового периодов, неблагоприятно влияющее на их течение и исход. Актуальность проблемы ТЭЛА обусловлена не только тяжестью течения заболевания и высокой летальностью, но и трудностями своевременной диагностики этого осложнения из-за полиморфизма развивающихся клинических синдромов.

По данным многочисленных патологоанатомических исследований, в 50-80% случаев ТЭЛА не диагностируется вообще, а во многих случаях ставится лишь предположительный диагноз. Многие больные умирают в первые часы от начала заболевания, не получая адекватного лечения. При этом летальность среди нелеченных пациентов достигает 40%, тогда как при проведении своевременной терапии она не превышает 10%. Тромбоэмболические осложнения продолжают оставаться важной причиной материнской смертности во многих странах мира. Это касается прежде всего экономически развитых стран, где за последние 30 лет удалось снизить материнскую смертность от кровотечений, сепсиса и тяжелых форм гестозов; тромбоэмболия же легочной артерии при этом стала ведущей причиной материнской смертности. Возможная роль невыявленных до беременности и родов тромботических заболеваний, влияющих на материнскую смертность, представлена в таблице 1. Несмотря на многолетние исследования, истинная частота тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде до сих пор не известна. Ранние исследования установили частоту бессимптомного венозного тромбоэмболизма во время беременности в пределах 0,18-4,9 на 1000 родов. Более же поздние исследования с использованием объективных диагностических методов исследования (флебография и дуплексная сонография) подтвердили, что большинство случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ) встречается в антенатальном периоде, частота их при этом составляет 0,55-1,2 на 1000 родов. Однако большинство случаев легочных эмболий встречаются в послеродовом периоде: особенно часто в ассоциации с кесаревым сечением. Хотя долгое время считалось, что тромбозы и тромбоэмболические осложнения более характерны для послеродового периода, согласно последним данным, частота их почти одинаковая в антепартальном и постпартальном периодах. В то же время риск возникновения ТЭЛА в послеоперационном периоде (после кесарева сечения) наиболее высок в первые 4-8 часов. 


Факторы риска тромбоэмболии легочной артерии  

Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, что связано с наличием таких предрасполагающих   факторов, как тенденция к стазу в результате   гормональных   и   механических   причин, состояние физиологической гиперкоагуляции в результате повышения уровня факторов свертывания в крови и ингибиции фибринолиза. При осложненном течении беременности, родов и послеродового периода риск возникновения тромбоэмболических осложнений возрастает. Так, у беременных и родильниц с экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, оперированное сердце, искусственные клапаны сердца, заболевания почек, гипертензия, гнойно - септические заболевания и пр.), а также у беременных с гестозом и родильниц с послеродовыми гнойно - септическими заболеваниями возникает синдром ДВС, который определяет основной патологический фактор риска возникновения тромбоэмболии. Традиционно факторами риска развития тромбоэмболических осложнений в акушерской практике считают возраст беременных старше 30-35 лет; большое число родов (многорожавших); многоплодную беременность; ожирение; длительные госпитализацию и иммобилизацию (например, при длительном токолизе); оперативные вмешательства (кесарево сечение, операции на беременной матке, наложение акушерских щипцов); применение эстрогенных препаратов, в том числе с    целью    подавления   лактации;   тромбозы   глубоких вен или тромбоэмболии в анамнезе (табл. 2).

Важнейшая роль   в   возникновении   артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий принадлежит приобретенным и генетически обусловленным   причинам   тромбофилии,   к   которым   относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и генетические мутации факторов свертывания или генетически обусловленные дефициты ингибиторов свертывания: мутация   фактора V Leiden, мутация   протромбина, дефициты AT III, протеина С, S и пр., о которых стало известно в последние десятилетия. Риск тромбоэмболических осложнений во время беременности при предсуществующей тромбофилии повышается в десятки и сотни раз. Следует отметить, что вышеизложенные факторы риска относятся к наиболее опасным причинам развития артериальных   и   венозных тромбозов в клинической практике. Установлена связь приобретенной и   генетически   обусловленной   тромбофилии   не   только   с рецидивирующими тромбозами, инфарктами миокарда, инсультами и пр., но и с такими распространенными формами акушерской патологии как синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Относительно риска   тромбоэмболических   осложнений   следует признать, что приобретенные факторы риска так же серьезны, как и генетические.

Скринирование на наследственную и приобретенную тромбофилию должно четко ограничиваться женщинами с личной или семейной   историей тромбозов, с рано начавшимся и повторным гестозом, повторными потерями плода и мертворождениями. Последнее понятно, учитывая роль тромбофилии в патогенезе этих акушерских осложнений. Однако, к сожалению, скрининг на приобретенную и тем более, наследственную тромбофилию не всегда возможен, поскольку это требует   наличия   специализированной лаборатории, а с другой стороны, в редких случаях, возможно развитие тромбоэмболических осложнений и у беременных, которые не входили в группу риска по тромбоэмболическим   осложнениям.   В   таких   ситуациях   для своевременного предупреждения и лечения тромбоэмболии легочной артерии необходима ранняя диагностика, а также знание клинических проявлений тромбозов, являющихся в большинстве случаев источником ТЭЛА, а также клинической симптоматики непосредственно ТЭЛА.

Степень риска развития тромботических осложнений во время беременности, родов, операции кесарева сечения и в послеродовом периоде может быть различной. Группу "высокого риска" классически составляют беременные с:

  ► генетической или приобретенной формами тромбофилии и одним случаем предшествующего ТГВ/ТЭЛА;

повторными выкидышами в связи с АФС;

предшествующими рецидивирующими тромбозами/ТЭЛА;

тромбозами/ТЭЛА в течение настоящей беременности;

беременные с искусственными клапанами сердца.

В этой   группе   беременных   показана противотромботическая терапия во время беременности, а также в родах и в послеродовом периоде. Группу "низкого риска" составляют беременные с одним случаем предшествующего тромбоза при отсутствии внешних факторов риска, а также беременные без тромбоэмболических осложнений в анамнезе, но с дополнительными факторами риска, к которым относятся:

родоразрешение путем кесарева сечения;

ожирение;

длительный постельный режим или ограниченная подвижность;

возраст более 35 лет.

Эти женщины нуждаются в профилактике противотромботическими препаратами в родах и послеродовом периоде не менее 5 дней, а также в наблюдении и гемостазиологическом мониторинге во время беременности.


Генетические формы тромбофилии и тромбозы  

Генетически обусловленные дефекты гемостаза активно изучаются с начала 90-х годов нашего столетия. Некоторые из них оказались широко распространенными в популяции. Среди них - резистентность к активированному протеину С и фактор V мутация Лейдена, мутация гена   метилентетрагидрофолатредуктазы   (MTHFR),   приводящая   к гипергомоцистеинемии, мутация протромбина и пр. Наследственная тромбофилия возникает вследствие молекулярных дефектов в системе ингибирования свертывания крови и реже - в самом   процессе   коагуляции.   Наиболее   частой   генетически обусловленной причиной тромбофилии в настоящее время считаются резистентность к активированному протеину С (APC-R) и мутация фактора V Leiden.

APC-R при   мутации фактора V Leiden, являясь генетически детерминированной, обусловливает пожизненный   риск   тромбозов. Однако для проявления тромбоза необходимы дополнительные факторы, как правило, приобретенные, наиболее частыми из которых являются прием   гормональных   контрацептивов,   беременность,   операции, иммобилизация и пр.

Частота мутации протромбина G20210A почти так же высока, как и частота мутации FV. Впервые была описана Poort и соавт. в 1996 году, наследуется аутосомно-доминантно. В ряде случаев может иметь место комбинированная форма тромбофилии: сочетание мутации FV Лейден с мутацией протромбина G20210A. Помимо тромбоза глубоких вен мутация протромбина G20210 может быть причиной цереброваскулярных тромбо-окклюзивных заболеваний. При беременности, подобно мутации FV Лейден, мутация протромбина G20210 повышает риск тромбозов в десятки и сотни раз.

Наследственный дефицит AT III известен с 1965 г., наследуется аутосомно - доминантно за исключением дефицита AT III типа 2, характеризующегося дефектом гепарин - связывающего домена молекулы AT III. Для пациентов с наследственным дефицитом AT III характерен повышенный риск развития тромбозов и ТЭЛА. Эти проявления типично манифестируют в возрасте от 10 до 35 лет (около 2/3 описанных случаев). Наиболее часто тромбозы возникают в глубоких венах нижних конечностей и илеофеморальных венах. Однако для дефицита AT III характерны и тромбозы мезентериальных вен, полых вен, почечных вен и вен сетчатки.

Первый случай врожденного дефицита протеина С как причины рецидивирующих тромбозов был описан Griffen et al в 1987 году, наследуется преимущественно аутосомно - доминантно, клинические проявления его во многом схожи с дефицитом AT III. Риск венозных тромбозов у гетерозигот по дефициту протеина С повышается в среднем в 7 раз. В настоящее время обнаружено 160   разных независимых мутаций в гене протеина С. Беременность также является фактором риска для пациенток с дефицитом протеина С без тромботического анамнеза, а также с эпизодами тромбоза в анамнезе (тромбоз развивается у 36% беременных). Кроме того, у женщин с дефицитом протеина С в 2,5 раза выше риск мертворождений.

В 1984 году появились первые сообщения о возможной связи венозных тромбозов с дефицитом протеина S. Гетерозиготы - носители дефектного гена протеина S имеют 6-10 кратное повышение риска венозных тромбозов. Примерно у 50% пациентов с наследственным дефицитом протеина S тромбоз манифестирует в возрасте около 25 лет, при этом только у 44% имеют место другие предрасполагающие факторы; возможны и артериальные тромбозы, и тромбоэмболические проявления. Около 40% семей с тромбофилией с подтвержденным дефицитом протеина S имеют также мутацию Leiden. В этих семьях при сочетании дефектных генов, тромбозы проявляются раньше и более часто, чем при наличии изолированного дефекта протеина S. Связанные с беременностью тромбозы у женщин с дефицитом протеинов С или S сравнительно редки по сравнению с дефицитом AT III.

Относительно редкой причиной необъяснимых тромбозов является наследственный   дефицит гепарин–кофактора II. Описаны наследственные дефициты плазминогена, тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена. Однако, наследственные дис- и гипоплазминогенемии являются в меньшей мере факторами риска развития тромбозов, чем наследственные дефициты протеинов С, S или AT III. Около 10% дисфибриногенемий ассоциируются с тромбозами. Более характерны венозные тромбозы, но могут иметь место и артериальные.

Причиной тромбозов может быть гипергомоцистеинемия вследствие генетически обусловленного нарушения метаболизма гомоцистеина. В настоящее время описано 92 мутации цистатионин-бета-синтетазы и 24 мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящих к гипергомоцистеинемии.

С середины 90-х годов активно ведутся статистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза в этиологии привычных потерь плода и других акушерских осложнений. На сегодняшний день накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многоцентровых исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности. Особенно неблагоприятно сочетание во время беременности генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозу и наличие дополнительных факторов риска тромбозов или приобретенной тромбофилии (АФС и пр.).  В таких случаях риск тромбозов и тромбоэмболий значительно повышается.


АФС и тромбозы

Антифосфолипидный синдром (синдром Хьюса), в настоящее время общепризнан как основная причина приобретенной тромбофилии иммунного генеза и патогенетическая основа различных акушерских осложнений (тяжелой формы гестозов, задержки развития плода и внутриутробной его гибели, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и пр.). В основе этого синдрома лежит развитие аутоиммунной реакции к широко распространенным в организме фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах большинства клеток (тромбоцитов, эндотелиоцитов, клеток нервной ткани и пр.).

Будучи приобретенной, тромбофилия, обусловленная АФС, может существовать на протяжении длительного времени, осложнять течение различных патологических состояний, и потому по клиническим эффектам АФС может приравниваться к генетически обусловленным дефектам гемостаза, предрасполагающим к тромбозам. Кроме того, тромбофилия, обусловленная АФС, нередко сочетается с разнообразными, в том числе и мультигенными причинами тромбофилий, что существенно утяжеляет течение различных болезней, вызывая декомпенсацию гемостаза в виде тромботических и тромбогеморрагических осложнений.

В настоящее время уже не вызывает сомнений, что антифосфолипидный синдром и циркуляция АФА играют ведущую роль в структуре тромбозов, обусловленных патологией гемостаза. Будучи самым распространенным тромбофилическим дефектом гемостаза, АФС может значительно усугублять уже имеющуюся тромбофилию. АФС ассоциируется с различными венозными и   артериальными тромбозами, а также тромбоэмболическими осложнениями. К ним относятся тромбозы глубоких вен (ТГВ) верхних и нижних конечностей, тромбоэмболии легких (ТЭЛ), тромбозы внутричерепных вен, верхней и нижней полых вен, печеночной вены (синдром Бадда - Киари), почечной и ретинальной вен. В акушерской практике - с привычным невынашиванием беременности, синдромом задержки развития плода, внутриутробной гибелью плода.

На сегодняшний день циркуляция антифосфолипидных антител и АФС в мировой практике рассматриваются как основная причина большинства тромботических осложнений, что необходимо учитывать при ведении беременности и проводить профилактику этих осложнений как во время беременности, так и в послеродовом / послеоперационном периодах.

Высочайшую группу риска по развитию тромбоэмболических осложнений составляют беременные с эпизодами тромбоэмболий или тромбозов в предыдущую беременность, беременные с мультигенными формами наследственной тромбофилии (при сочетании нескольких генетических нарушений), приобретенной формы тромбофилии (АФС и пр.), а также с комбинированными формами тромбофилии (АФС + генетика). Наиболее опасным сочетанием является сочетание АФС и одного или нескольких генетических дефектов гемостаза, предрасполагающими к тромбозам. 

 


  Клиническая картина ТЭЛА

При тромбоэмболии легочной артерии можно выделить общие, функциональные, болевые и застойные симптомы. Возникновение ТЭЛА сопровождается такими общими симптомами как внезапное изменение общего состояния, беспокойство, страх смерти, чувство стеснения в груди, внезапное ускорение пульса, холодный пот, бледный, изможденный вид. Возможны головокружения, обморок, падение артериального давления вплоть до коллапса и остановки сердца. Больные могут быть апатичны. Характерный признак ТЭЛА – артериальная гипотензия обусловлена эмболической блокадой легочного кровотока, приводящей к резкому уменьшению притока крови к левому сердцу.

Из функциональных симптомов наиболее важными и характерными являются внезапно возникающая инспираторная одышка, позывы к кашлю, возможно кровохарканье, обусловленное инфарктом легких; при аускультации – ослабление дыхательного шума, одностороннее отсутствие проведения дыхательного шума, а также шум трения плевры и хрипы в легких. Болевые симптомы проявляются в виде острых болей в груди, вследствие инфаркта легкого и заинтересованности плевры и поэтому усиливающихся при дыхании, кашле. Боли могут быть обусловлены и раздражением эмболом нервных окончаний в стенке легочной артерии; локализуясь загрудинно, они носят нестерпимый характер. Чувство сдавления в области сердца нередко схоже с таковым при стенокардии и вызвано обычно уменьшением коронарного кровотока в результате снижения ударного и минутного объема сердца. Нередки боли в плечах, лопатках, а также ощущение "пробирания мороза в теле в направлении сердца".

Застойные симптомы возникают в результате развития обструкции легочной артерии и / или ее ветвей и, как следствие, гипертензии в малом круге кровообращения и острой правожелудочковой недостаточности. К ним относятся диспноэ и тахипноэ, набухание шейных вен, патологическая пульсация в эпигастральной области, а также такие проявления как гемоптоз, цианоз и субиктеричность (поздний синдром при распаде эритроцитов). Могут наблюдаться редкие боли в правом подреберье, сочетающиеся с парезом кишечника, икотой, симптомами раздражения брюшины в связи с острым набуханием печени при правожелудочковой недостаточности и систолический шум, ритм галопа над   мечевидным отростком. Характерны акцент II тона во II межреберье, на ЭКГ - картина острого "cor pulmonale"

Степень проявления и тяжесть течения ТЭЛА зависят от калибра обтурированных легочных сосудов и, как следствие, уровня вызываемых расстройств гемодинамики. При тяжелых расстройствах гемодинамики возможны такие периферические проявления, как острая почечная недостаточность, церебральные нарушения в форме гипоксемии и характерной в таких случаях симптоматикой в виде судорог, обмороков, комы и др.

Подобные церебральные проявления характерны и для другого грозного осложнения   беременности и послеродового периода - тромбоза мозговых сосудов, когда наблюдается весь спектр церебральной симптоматики: от головной боли до менингизма, затемнения сознания, спастических парезов, вялых параличей, очаговых симптомов, вплоть до глубокой комы. Однако характернейшим начальным симптомом тромбоза   церебральных сосудов является эпилептический припадок, хотя и головные боли, и кома, и параличи могут проявляться мгновенно в виде первых симптомов.

Послеродовый тромбоз мозговых сосудов обычно возникает (50-60%) на 2-ую неделю после родов. Нередко первые признаки заметны уже через несколько часов post partum или лишь на 4-ю неделю. 2/3 таких тромбозов протекает очень тяжело. Как правило, если тромбоз церебральных сосудов имел место во время предыдущей беременности и родов, то вероятность его при последующей беременности   и родах весьма велика. Характерной особенностью тромбоза церебральных сосудов является большая склонность к рецидивам (20-60%) и инвалидизации (остаточная инвалидность - 60%).

Наиболее тяжело протекает ТЭЛА у беременных с заболеваниями сердца и легких, при застойной сердечной недостаточности. В таких случаях наиболее часто развивается инфаркт легкого. При анализе каждого случая тромбоэмболии легочной артерии не следует забывать о возможной бактериальной ее природе. Бактериальные легочные эмболии представляют состояния, при котором сгусток, фибриновый матрикс или другое специфическое вещество, соединяющееся с микроорганизмами, оседает в легочной артериальной сети, вызывая инфаркт, нагноение или другие осложнения. Бактериальная легочная эмболия встречается достаточно редко, и часто остается нераспознанной. Ее источниками чаще всего являются гнойные процессы и тромбофлебиты в области малого таза, а также нагноительные процессы   в области шеи, головы, длительная катетеризация сосудов; риск возникновения бактериальной тромбоэмболии также чрезвычайно высок у наркоманов, о чем не следует забывать при поиске возможного источника эмболии. Бактериальная легочная эмболия сопровождает или может обусловливать вторичный эндокардит, поражающий трикуспидальный или легочный клапаны. Далее следует распространение в легочную циркуляцию. Клинические проявления бактериальной легочной эмболии схожи с таковыми при небактериальной тромбоэмболии легких. Тем не менее, имеются значительные отличия. При бактериальной легочной эмболии обычно имеют место потрясающие ознобы и высокая лихорадка, которые не отмечаются при стертой легочной эмболии.


Диагностика ТЭЛА

Клинический диагноз тромбоза вен и ТЭЛА не всегда возможен, так как клинические признаки часто имеют стертый характер, в то же время, если они достаточно выражены, необходима дифференциальная диагностика с другими возможными причинами подобных клинических проявлений.

Объективные методы исследования, используемые при подозрении на ТЭЛА, включают рутинные методы исследования - ЭКГ и рентгенологическое исследование, а также наиболее информативные методы - вентиляционно - перфузионную сцинтиграфию легких и легочную ангиографию.

Помимо этого используются и неинвазивные методы диагностики ТГВ (КУС и ИПГ), поскольку ТГВ часто обнаруживается при ТЭЛА. Поэтому при подозрении на ТЭЛА выявление ТГВ позволяет ставить диагноз ТЭЛА и начинать антикоагулянтную терапию без проведения последующих тестов. Тем не менее, следует особо отметить, что нормальные результаты ИПГ и КУС не исключают наличие ТЭЛА, и при подозрении на ТЭЛА необходимо проведение дальнейших исследований, и в частности, легочной сцинтиграфии. Вероятность эмболии высокая (> 80%) у пациенток с нормальной рентгенограммой при крупных (долевых) дефектах перфузии или множественных сегментарных дефектах перфузии при нормальной вентиляции (в/п несоответствие).

Множественные субсегментарные дефекты перфузии при нормальной вентиляции также могут указывать на эмболию при поражении более 25% сегмента, так что определение субсегментарных дефектов имеет важное значение. Вентиляционное сканирование не помогает в ситуации, когда снижается перфузия и вентиляция при инфаркте легкого, но у небольшого числа пациенток, когда дефект перфузии значительно больше дефектов на рентгенограмме, в/п несоответствие подтверждает диагноз эмболии. Наиболее информативна   вентиляционная сцинтиграфия для подтверждения ТЭЛА у больных с дефектами сегментарной перфузии и менее информативна для подтверждения или исключения ТЭЛА у больной с дефектами субсегментарной перфузии.

В сомнительных случаях необходимо дальнейшее исследование, и в частности, проведение легочной ангиографии, которая остается эталонным методом диагностики ТЭЛА, хотя метод инвазивен и лучевая нагрузка на плод при этом исследовании значительно выше, чем при перфузионно - вентиляционной сцинтиграфии легких. Поэтому пульмонография показана, лишь когда резервы всех неинвазивных методов исчерпаны и неинформативны. С целью минимизации лучевой нагрузки на плод при проведении пульмонографии желателен брахиальный путь введения контрастного вещества и обязательная защита области живота свинцовым фартуком.   

 


Современные возможности выявления тромбофилических состояний 

Возможность диагностирования повышенной наклонности к тромбозу - тромбофилии появилась благодаря появлению молекулярных маркеров тромбофилии - комплексов тромбин - антитромбин (ТАТ), фрагментов 1 + 2 протромбина, продуктов деградации фибрина/фибриногена (в том числе Д-димера).

Общепринятые в клинической практике исследования гемостаза, к которым относятся общеоценочные глобальные тесты, такие как АЧТВ, АВР, время свертывания и пр., призваны, в основном, выявлять геморрагическую наклонность и не позволяют судить о повышенной вероятности тромбообразования. В то же время игнорировать их накануне родоразрешения нецелесообразно. Прежде всего, вследствие необходимости своевременной диагностики гемокоагуляционного состояния накануне кесарева сечения с целью профилактики повышенной кровопотери.

Учитывая ведущую роль в развитии тромботических и тромбоэмболических осложнений антифосфолипидного синдрома и генетических форм тромбофилии, важное место должна занимать своевременная диагностика АФС и выявление наследственной тромбофилии. Диагноз АФС зависит от двух обстоятельств - клинических проявлений и лабораторной диагностики. Лабораторная диагностика не может быть отнесена к рутинным методам и требует строгой стандартизации; осуществляется в три этапа (скрининг - тесты, коррекционные и подтверждающие пробы). Диагностика генетических форм тромбофилии осуществляется путем ПЦР-диагностики. Однако, к сожалению, выявление приобретенной и тем более, наследственной тромбофилии не всегда возможно, поскольку это требует наличия специализированной лаборатории. Поэтому важное значение приобретает сбор тромботического, семейного анамнеза и критический анализ проявлений тромбофилии (табл. 3).  

 


Профилактика ТЭЛА (НМГ) 

В настоящее время препараты, доступные для профилактики тромбоэмболических осложнений, несмотря на огромный прогресс в фармакологии и появление новых противотромботических препаратов, представлены гепарином и гепариноподобными смесями (НГ, НМГ, гепариноиды), дериватами кумарина и аспирином.

Гепарин остается препаратом выбора для профилактики и терапии тромбоэмболических осложнений во время беременности, родов и послеродового периода во всех группах риска. Результаты больших рандомизированных исследований небеременных женщин показали, что внутривенное введение гепарина в полной дозе с последующим переходом на режим подкожного введения дважды в сутки в дозах, пролонгирующих АЧТВ в терапевтическом интервале, эффективно и безопасно.

В настоящее время предложено два основных подхода к ведению беременных с предшествующим венозным тромбоэмболизмом (ВТЭ):  

1) активная профилактика гепарином или НМГ;  

 

 

 

2) клиническое наблюдение с регулярным контролем с использованием неинвазивных тестов, как венозная компрессионная ультрасонография (КУС) или импедансная плетизмография (ИПГ).

Подкожное применение гепарина в дозе 5000 ЕД 2-3 раза в день эффективно и безопасно для профилактики ВТЭ во время беременности. Однако при этом следует учитывать, что у беременных с высоким риском такая доза может быть недостаточной. Риск рецидивирующих тромбозов значительно снижается при более интенсивной терапии гепарином в дозах, создающих в плазме уровень 0,1-0,2 МЕ/мл (измеряется как анти-фактор-Ха-активность). Хотя преимущество этого подхода состоит в обеспечении достаточного антикоагулянтного эффекта при беременности, следует учитывать, что при таком режиме вероятно повышение риска кровотечения и остеопороза; кроме того, необходим постоянный лабораторный мониторинг терапии. Для беременных с предшествующими тромбозами, которые по каким-либо причинам не могут применять (эпизод ГИТ II в анамнезе и пр.) или отвергают применение гепарина, альтернативой может быть клиническое наблюдение с регулярной ИПГ и КУС.

Последние 5 лет в акушерскую практику активно внедрились низкомолекулярные гепарины (НМГ) и зарекомендовали себя с лучшей стороны, т.к. в большинстве случаев проявляли большую противотромботическую активность и достоверно гораздо более низкую выраженность геморрагических осложнений и других побочных эффектов, характерных для НГ. Терапевтическая доза гепарина должна снижаться, если назначено плановое родоразрешение. Если роды начались самопроизвольно, внутривенное введение гепарина прекращается, либо назначается протамин-сульфат. Если профилактика ВТЭ проводится путем подкожного введения НГ, биологическая активность его продлевается, особенно это относится к НМГ.

Беременным, получающим профилактически гепарин длительно подкожно 2 раза в сутки, накануне родов при переводе в родблок или перед проведением эпидуральной анестезии, необходимо провести скрининговые коагуляционные исследования, включая тромбиновое время, чтобы, по меньшей мере, исключить опасность антитромбиновой "геморрагической" активности больших молекул нефракционированного гепарина и определить, не приближается ли она к терапевтическому уровню. Маловероятно, что при приемлемом АЧТВ или нормальном тромбиновом времени анти-Ха-активность будет чрезмерной. Однако следует учитывать, что при назначении гепарина пиковая концентрация его в плазме определяется в первые 2 часа, после чего снижается до желаемого (профилактического или терапевтического) уровня. К сожалению, не существует простых скрининговых тестов, которые позволили бы быстро (особенно в нерабочие часы) определить активность НМГ. Известно, что выраженная биоактивность НМГ длится 22-24 часа после подкожного назначения при условии 1 инъекции в сутки. При этом довольно высокие концентрации НМГ и следовательно анти-Ха-активность не вызывают изменений стандартных коагуляционных тестов (АЧТВ, тромбиновое время).

Для беременных с низким риском ВТЭ, получающих профилактику только в родах, а также для обеспечения оперативного родоразрешения, эти сложности значения не имеют. При оперативном родоразрешении в некоторых случаях возможна повышенная кровоточивость. Вероятно, это связано с тем, что: - во-первых, не учитывается потенцирующий эффект других препаратов, назначаемых накануне и во время операции (седативные препараты, низкомолекулярные декстраны, вводимые в/в капельно, в том числе и во время операции); - во-вторых, не учитывается возможный эффект НМГ (особенно фраксипарина) на функцию тромбоцитов, которая на фоне длительной профилактики снижается, вероятно, как в результате снижения уровня образуемого тромбина, который является агонистом тромбоцитов, так и в результате усиления эффектов простациклина; - в-третьих, не учитывается уровень анти-Ха-активности и его влияния на кровоточивость при хирургических вмешательствах. Вышеперечисленные возможные причины повышенной кровоточивости во время хирургического вмешательства необходимо учитывать при длительной тромбопрофилактике НМГ. С этой целью желательно выполнять исследования анти-Ха-активности накануне оперативного родоразрешения, а также избегать применения препаратов, потенцирующих эффект НМГ. К сожалению, не во всех лабораториях есть возможность выполнять это исследование. И, как правило, эти исследования проводят после набора группы проб, что отдаляет результаты исследования на неделю и более. В связи с этим, имеет смысл отменять НМГ за сутки до планируемой операции кесарева сечения, снижая дозу последней инъекции НМГ до операции.

При множестве плюсов применения обычного, нефракционированного или, иначе, высокомолекулярного гепарина, он обладает рядом нежелательных побочных эффектов, которые, в основном, предопределены его структурой. В таблице 4 представлена сравнительная характеристика нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов.

Преимущества НМГ перед НГ представлены (табл. 5), во-первых, меньшей молекулярной массой и большей биодоступностью, они дольше циркулируют в крови и обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Поэтому возможно однократное подкожное введение препарата в сутки; препараты (в частности фраксипарин) не вызывают образование гематом в области инъекций. Во-вторых, одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ - способность существенно не удлинять такие показатели, как АЧТВ, ТВ и др., что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха и ингибицией внешнего пути свертывания. В-третьих, в гораздо меньшей мере подвержены   влиянию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов, соответственно крайне редко вызывают тромбоцитопению и не вызывают "рикошетные" тромбозы. Учитывая механизмы действия НМГ - нет необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в терапевтических и, тем более, в профилактических целях.

Тем не менее, оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по определению анти-Ха-активности (эффект предотвращения образования Ха-фактора). С ним соприкасается и другой чрезвычайно важный эффект ингибиции внешнего пути свертывания, опосредованный высвобождением TFPI. Следует отметить, что до появления НМГ контроль дозы НГ преследовал цель обеспечение адекватной дозировки во избежание опасных геморрагических осложнений. НМГ практически сняли проблему контроля неблагоприятных гипокоагуляционных эффектов.

Однако так же, как и при терапии НГ, весьма актуальным является контроль эффективности терапии. Для этой цели могут быть использованы такие маркеры внутрисосудистого свертывания крови, как комплекс тромбин - антитромбин ТАТ, фрагменты 1 + 2 протромбина и особенно продукты деградации фибрина / фибриногена.

Долгое время вопрос трансплацентарного перехода НМГ оставался открытым. Однако в настоящее время уже известно, что НМГ не проходит через плаценту. Благодаря этому появилась возможность широкого применения НМГ в акушерской практике, в особенности у беременных с заболеваниями сердечно - сосудистой системы, с антифосфолипидным синдромом и при целом ряде состояний, сопровождающихся тромбофилией и внутрисосудистым свертыванием крови. Учитывая эффекты НМГ на внешний путь свертывания крови и эндотелий, появляется заманчивая перспектива использования НМГ с целью профилактики эндотелиальных изменений, свойственных гестозам.

Как ранее уже указывалось, абсолютное большинство осложнений беременности чреваты развитием тромбозов и тромбоэмболий. Поэтому исключительное значение приобретает их профилактика в группах риска, которая как правило состоит в применении малых доз гепарина (5 тыс. ЕД х 2 или 3 раза в сутки п/к) или низкомолекулярного гепарина также в профилактических дозах   (150   ICU/кг, что составляет 0,3-0,6 мл, 1 раз в сутки п/к), интраоперационно - применение декстранов.

Вышеназванные специфические методы могут сочетаться с неспецифической профилактикой - бинтованием ног, плантарным массажем и пр. В группах наибольшего риска (генетические формы тромбофилии, АФС, тромбозы в анамнезе, рецидивирующие тромбозы) антикоагулянтная профилактика показана на протяжении всего гестационного процесса. Ввиду необходимости длительного применения антикоагулянтов, предпочтение следует отдавать низкомолекулярным гепаринам, так как при этом риск побочных эффектов (остеопороза, аллопеции и пр.) значительно ниже, и, кроме того, его применение ограничивается 1 инъекцией в сутки. В случаях, когда гепарин применялся в течение всей беременности, необходима его отмена за сутки до планового кесарева сечения или с началом родовой деятельности с возобновлением профилактики тромбоэмболических осложнений в послеродовом / послеоперационном периоде спустя 6-8 часов.

Нефракционированный гепарин в послеродовом / послеоперационном периоде назначается в дозе 5000 ЕД 2 или 3 раза в сутки п/к в течение 7 дней, НМГ - в дозе 150 ICU/кг (0,3-0,6 мл) в течение 10-14 дней. У родильниц с сочетанными формами тромбофилии (АФС + генетические формы, предрасполагающие к тромбозу, или мультигенные формы) показана длительная противотромботическая профилактика НМГ в течение 3 недель с последующим переходом на длительное применение антивитамина К варфарина в дозе, поддерживающей MHO в пределах 2,0-3,0.

Применение малых доз гепарина снижает частоту нефатальной ТЭЛА. Низкомолекулярные гепарины высоко эффективны в профилактике тромбоэмболических   осложнений и их рецидивов у больных с комбинированными формами тромбофилии (АФС и генетические дефекты).

При применении антикоагулянтов во время беременности не желательно использовать лекарственные препараты, потенцирующие их эффект, ввиду опасности геморрагических осложнений, особенно накануне родов или операции кесарева сечения (спазмолитики, непрямые   антикоагулянты, антиагреганты, седативные препараты, декстраны).

Подводя итог, следует еще раз подчеркнуть, что родильницы с генетическими дефектами гемостаза, предрасполагающими к тромбозу, АФС и комбинированными дефектами, представляют группу высокого риска развития тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Противотромботическая профилактика НМГ в перипартальный период позволяет эффективно предотвратить эти осложнения. ТЭЛА является одной из основных причин материнской смертности в высокоразвитых странах. Традиционно смерть от ТЭЛА в нашей стране рассматривается как непредотвратимая. Не отрицая полностью этого положения, все-таки следует отметить, что при качественной дородовой диагностике ряда заболеваний и патологических состояний, оценке степени тромбогенности состояния и проведении неспецифической и специфической противотромботической профилактики, большинство случаев материнской смертности от ТЭЛА могут быть предотвратимы.


Таблица 1 

 

 

 

ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ НЕ ВЫЯВЛЕННЫХ ДО БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЛИЯЮЩИХ НА СТРУКТУРУ МАТЕРИНСКОЙ СМЕРТНОСТИ В РОССИИ

Тромбоэмболии: 

  1. иммунные тромбофилии - АФС, гепарининдуцированный тромбоз;

  2. медикаментозно - обусловленные тромбофилии и тромбоз;

  3. гомоцистеинемия;

  4. невыявленные формы ДВС-синдрома;

  5. приобретенные и генетически обусловленные тромбофилии.

 


Таблица 2 

 

 

 

ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ 

  1. Оперативное вмешательство (кесарево сечение, операции на беременной матке, наложение акушерских щипцов).

  2. Возраст беременных старше 35 лет.

  3. Многорожавшие.

  4. Осложненное течение беременности, родов и послеродового периода, обусловленное заболеваниями, протекающими с синдромом ДВС:

 

 

 

а.        ревматические пороки сердца; застойная сердечная недостаточность; искусственные клапаны сердца;

б.       заболевания почек;  

 

 

 

в.        артериальная гипертензия;

 

 

 

г.        гнойно - септические заболевания; 

 

 

 

д.        анемия;

е.        гестоз;

 

 

 

ж.      отслойка плаценты. 

  1. Ожирение.

  2. Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в анамнезе (в том числе в связи с беременностью или приемом оральных контрацептивов).

  3. Варикозная болезнь вен нижних конечностей.

  4. Длительные госпитализация и иммобилизация (например, при длительном токолизе).

  5. Подавление лактации с применением эстрогенов.

  6. АФС (привычное невынашивание, гестоз, преждевременная отслойка нормальной плаценты).

  7. Генетически обусловленная тромбофилия.


Таблица 3

 

 

 

  КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ТРОМБОФИЛИИ  

  1. Тромбозы в молодом возрасте (до 30 лет).

  2. Рецидивирующие венозные тромбозы.

  3. Эпизоды тромбоза в семейном анамнезе.

  4. Тромбозы после травм и операций.

  5. Рецидивирующие тромбозы в ранние сроки беременности.

  6. Эпизоды тромбоза во время приема гормональных контрацептивов.

  7. Резистентность системы гемостаза при назначении антикоагулянтов и антиагрегантов.


 


Таблица 5  

 

 

 

  ПРЕИМУЩЕСТВА НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ

 

  1. НМГ не проходят через плаценту.

  2. Высокая эффективность.

  3. Более предсказуемый антикоагулянтный эффект по сравнению с нефракционированным гепарином.

  4. Возможность применения амбулаторно, в большинстве случаев 1 раз в сутки.

  5. Меньшая частота гепарин - индуцированной тромбоцитоперии типа II.

  6. НМГ практически не вызывает остеопороза при длительном применении.

  7. Отсутствие необходимости в контроле анти-Ха-активности в большинстве случаев.


 

 

 


 

Вернуться