Актуальные предложения
Публикации » Профилактика тромбозов и особенности антикоагулянтной терапии у беременных

Профилактика тромбозов и особенности антикоагулянтной терапии у беременных



Профилактика тромбозов и особенности антикоагулянтной терапии у беременных

А.Л.Верткий1, О.Н.Ткачева1, В.А.Гальперин2
1 Кафедра клинической фармакологии и внутренних болезней Московского государственного
медико-стоматологического университета;
2 Кафедра внутренних болезней Нижегородского медицинского института ФСБ РФ

Клиницисты часто сталкиваются с проблемой оказания медицинской помощи беременным, которым показана терапия антикоагулянтами для профилактики и/или лечения тромботических осложнений. В эту категорию входят женщины с протезами клапанов сердца, венозными тромбозами и эмболиями (ВТЭ), возникшими до или во время беременности, с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (СН), антифосфолипидным синдромом (АФС). Стратегия терапии антикоагулянтами, предусматривающая наименьший вред для здоровья матери и плода, может быть выработана только на основе ретроспективных данных, так как проведение крупных исследований у беременных затруднено по этическим соображениям.


ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВТЭ У МАТЕРИ

Первые случаи фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), связанной с беременностью, зафиксированы в 1950-х годах у женщин с вагинальными родами. Однако только в 1980-х годах всем беременным, имеющим риск тромбоэмболии, стали проводить тромбопрофилактику. По данным S.Rutherford, M.Montoro и соавт. (1991), встречаемость тромбозов глубоких вен (ТГВ) до родов около 0, 615 случая на 1000 беременных моложе 35 лет и 1,216 случая на 1000 беременных старше 35 лет [1]. Частота возникновения ТГВ после родов около 0,304 случая на 1000 женщин моложе 35 лет и 0,72 случая на 1000 беременных старше 35 лет. Антенатальный ТГВ встречается чаще, чем постнатальный. Почти 40% послеродовых ТГВ манифестирует после выписки из госпиталя.

Возраст и роды с оперативным вмешательством - основные факторы риска ВТЭ. К другим факторам риска ВТЭ у беременных относятся масса тела более 80 кг, семейный и индивидуальный тромбоэмболический анамнез, тромбофилия [2]. ВТЭ во время беременности ассоциированы с повышенным риском тромбоэмболии в будущем. Почти у 2/3 женщин с ВТЭ во время беременности в дальнейшем развивается недостаточность глубоких вен заинтересованной ноги с частотой, существенно более высокой, чем в случае, если бы беременности не было [3]. Это подтверждает и большая частота возникновения илеофеморального тромбоза во время беременности.


ПАТОГЕНЕЗ ВТЭ У БЕРЕМЕННЫХ

Триада Вирхова, лежащая в основе венозных тромбозов, - гиперкоагуляция, венозный стаз и повреждение сосудистой стенки, - всегда присутствует при беременности. При беременности также повышается содержание в плазме крови прокоагулянтов, таких как фактор Виллебрандта, фактор VIII, фактор V и фибриноген в сочетании со вторичной резистентностью к антикоагулянтам, протеину С, снижением концентрации протеина S (кофактор протеина С) [4]. Эти изменения сопровождаются нарушением фибринолиза вследствие повышения ингибиторов активаторов плазминогена 1 и 2, продуцируемых плацентой [5]. Эти изменения отражают физиологическую подготовку к гемостазу, необходимому во время родов. Венозный стаз появляется при беременности в конце I триместра и достигает пика к 36-й неделе. Повреждение эндотелия сосудов таза появляется во время вагинальных или абдоминальных родов. Таким образом, все перечисленное способствует возникновению тромбозов при беремен¬ности.

Почти 90% случаев ТГВ наблюдается на левой ноге у беременных, тогда как у небеременных - 55% левосторонних ТГВ. Такая разница может быть следствием компрессии левой подвздошной вены правой подвздошной и овариальной артериями, которые пересекают вену только на левой стороне. Кроме того, при беременности илеофеморальные тромбозы встречаются чаще, чем тромбозы вен голени (72% против 9%), а илеофеморальный тромбоз гораздо чаще приводит к ТЭЛА. ТГВ при беременности может сопровождаться болью внизу живота, которая может возникать и из-за нарушения периовариальной коллатеральной циркуляции. Если эта боль сопровождается небольшой лихорадкой и лейкоцитозом, она может быть ошибочно принята за симптом внутрибрюшинной патологии, такой как инфекция мочевых путей или аппендицит.


ВРОЖДЕННАЯ ВТЭ У БЕРЕМЕННЫХ

Тромбофилия лежит в основе многих нарушений, приводящих к тромбозам при беременности [6]. 

Основные врожденные тромбофилии связаны с дефицитом антитромбина, протеина С и протеина S, наличия фактора 5 Лейдена, мутацией гена протромбина и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Фактор 5 Лейдена вызывает резистентность к активации протеина С и является наиболее частым дефектом, приводящим к ВТЭ, хотя такая резистентность может быть вызвана и другими патологическими состояниями, такими как АФС и генетические аномалии молекулы фактора 5 Лейдена.

Резистентность также может быть приобретенной, связанной с увеличением в плазме крови содержания факторов 5 и 8 при беременности. Генетические вариации гена протромбина также могут обусловливать ВТЭ при беременности. Гипергомоцистеинемия, как установлено, является фактором риска венозных и артериальных тромбозов. Наиболее часто она может быть вызвана мутацией MTHFR. Беременность сопровождается снижением концентраций гомоцистеина и фолиевой кислоты, поэтому вклад гомоцистеина в патогенез ВТЭ у беременных не вполне ясен. Таким образом, высокий риск развития ВТЭ у беременных связан с тромбофилией, которая зависит от лежащих в ее основе врожден¬ных тромбофилических дефектов, тромбозов в анамнезе и сопутствующих факторов риска.

Как показал F.Rosendaal [7], клинически тромбоз сейчас рассматривается как полиэтиологическое заболевание, результат взаимодействия между врожденными и приобретенными факторами риска. Риск возникновения тромбозов и эмболии при беременности у женщин с тромбофилией, связанной с дефицитом антитромбина, без антикоагулянтной терапии сначала оценивали как 60%. Однако ретроспективный анализ симптомов у близких родственников выявил частоту ВТЭ среди этих женщин около 32-44%. У беременных с аномалиями протеина С и S риск существенно ниже, чем у антитромбиндефицитных женщин, и послеродовые тромбозы у них возникают чаще до родов. Риск тромбозов у беременных с протеин С-дефицитом составляет 10%, с протеин S-дефицитом - 6%, а в послеродовом периоде 19 и 22% соответственно. Протеин С-резистентность была обнаружена у 78% обследованных по поводу венозного тромбоза во время беременности, тогда как аномальный генотип фактора 5 Лейдена был обнаружен у 46% [8].

В ретроспективном исследовании M.McColl и соавт. (1997), 72 тыс. беременных с ВТЭ были обследованы на тромбофилию [2]. В популяции преобладала врожденная тромбофилия. Исследователи оценили риск ВТЭ у обследуемых, и он оказался следующим: 1/437 - для фактора 5 Лейдена, 1/113 - для протеин С - дефицита, 1/2 - для дефицита антитромбина типа 1 и 1/42 для дефицита антитромбина типа 2.


АНТИКОАГУЛЯНТЫ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ, ДОПУСТИМЫЕ У БЕРЕМЕННЫХ

Общепринятыми антитромботическими агентами, используемыми у беременных, являются варфарин, нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин.

Варфарин - антикоагулянт, эффект которого опосредован угнетением витамин К-зависимого гамма-карбоксилирования II, VII, IX и X факторов свертывания и протеинов С и S [9]. Это приводит к синтезу иммунологически фиксируемых, но биологически неактивных форм этих коагулирующих протеинов.

Антикоагуляционный эффект варфарина ослабляется под воздействием факторов тромбообразования циркулирующей крови, максимальный эффект наступает спустя 36-72 ч после назначения препарата [10]. В течение первых несколь¬ких дней терапии варфарином наблюдается удлинение протромбинового времени (ПВ), что главным образом отражает снижение VII фактора свертывания, период полужизни кото¬рого составляет 5-7 ч. Это еще не означает адекватной антикоагуляции, так как внутренний и обычный пути тромбообразования не включаются до тех пор, пока не произойдет достаточного снижения факторов II, IX и X, для которого требуется около 5 сут. при адекватной дозе варфарина.

Варфарин как пролонгированный антикоагулянт - препарат выбора у небеременных. При беременности он далеко не лучший, так как свободно проникает через плацентарный барьер и может повреждать плод. По этой причине препарат отнесен FDA (США) у беременных к категории D. Как правило, кормящие матери могут без опасений принимать препарат, так как нет убедительных доказательств, что варфарин оказывает антикоагулянтный эффект на грудных детей.

Среди побочных эффектов варфарина у плода выделяют тератогенный эффект и возможность вызывать кровотечения. Существуют убедительные доказательства, что назначение варфарина между 6-й и 9-й неделей беременности потенциально тератогенно [11-14]. Тератогенный эффект дозозависим, доза менее 5 мг/сут обеспечивает наивысший уровень безопасности [15]. Наиболее часты уродства костей и хрящей, напоминающие пункционную хондромаляцию эпифизов конечностей. Механизм развития этого тератогенного эффекта варфарина не исследован, но может быть результатом повреждения посттрансляционных модификаций кальцийсвязывающих белков, которые играют важную роль в обеспечении нормального роста и развития костной структуры. Например, карбоксилация остеокальцина у человека витамин К-зависимый процесс, и циркулирующий остеокальцин может повреждаться варфарином. При использовании во время II и III триместров беременности варфарин может вызывать аномалии центральной нервной системы (ЦНС) плода, включая атрофию зрительного нерва, микроце¬фалию, задержку умственного развития, спазмофилию и гипотонию. Эти нарушения, вероятно, обусловлены повторными церебральными микрогеморрагиями и могут не выявляться при рождении.

Точный риск варфариновой эмбриопатии не известен, по разным данным, от 0 до 67% среди беременных, принимавших варфарин между 6-й и 12-й неделей беременности. По данным одного исследования, например, у 46 женщин с протезированными сердечными клапанами, принимавших варфарин в течение I триместра беременности, не было найдено врожденных аномалий [16]. По данным других, менее представительных исследований, у 12 из 18 детей, родившихся у матерей, которые принимали варфарин на протяжении всей беременности, были найдены эмбриопатии. Наиболее часто это были небольшие косметические дефекты (назальная гипоплазия), серьезные осложнения случались редко.

Риск варфариновой эмбриопатии, приводящей к костным деформациям и задержке умственного развития ребенка, относительно низкий, но вызванные варфарином поражения ЦНС встречаются чаще, хотя клинически они менее тяжелые. Поскольку риск варфариновой эмбриопатии, поражения ЦНС, нарушений зрения может возрастать при увеличении дозы варфарина и степени антикоагуляции, терапия им должна строго контролироваться с использованием Между¬народного нормализованного отношения (MHO) для выявления терапевтического ответа на минимальную эффективную дозу.

Кровотечения у плода - еще один характерный побочный эффект варфарина. Незрелость ферментативных систем плода и относительно низкая концентрация витамин К-зависимых факторов тромбообразования делает плод более чувствительным к антикоагулянтному эффекту варфарина, чем мать. Таким образом, проникновение варфарина через плаценту повышает риск смерти плода от кровотечения во время прохождения родовых путей. Чтобы минимизировать риск, прием варфарина должен быть прекращен с 34-й по 36-ю неделю беременности.

Тактика ведения пациентов, принимающих варфарин, осложняется в случае развития преждевременных родов, потому что антикоагуляционный эффект присутствует и у матери, и у плода. Назначение витамина К не приводит к немедленной нормализации свертываемости крови у матери, эффект может быть достигнут лишь в течение 24 ч. Более быстрая реверсия антикоагуляции требует переливания свежезамороженной плазмы. Важно, что уровни плазменных факторов свертывания у плода не коррелируют с таковыми у матери, поэтому инфузия свежезамороженной плазмы матери не приводит к реверсии антикоагуляции у плода. Кесарево сечение может предупредить геморрагическую смерть плода, а новорожденному должна быть назначена свежезамороженная плазма. Подкожное введение гепарина матери обычно должно быть возобновлено не позднее, чем через 6 ч после родов, чтобы как можно раньше вернуться к применению варфарина. Это обосновано тем, что в грудное молоко попадают только неактивные метаболиты варфарина, лактация не приводит к развитию антикоагуляции у новорожденного [17,18].

Нефракционированный гепарин - непрямой ингибитор тромбина, который в комплексе с антитромбином 3 (AT III) конвертирует этот плазменный кофактор из медленного в быстрый инактиватор тромбина, фактор Ха, и, в меньшей степени, факторы ХIIа, ХIа и IХа [19, 20]. Нефракционированный гепарин (в отличие от низкомолекулярного) имеет высокую молекулярную массу, который препятствует проникновению его через плаценту. Гепарин у беременных отнесен FDA к категории С. Это, подтверждает то, что он лишен известного тератогенного риска и не вызывает антикоагуляционного эф-фекта у плода. Предварительные оценки гепаринобусловленных нарушений у плода были приблизительны, так как беременные получали варфарин (антикоагуляция у матери считалась фактором высокого риска, независимо от агента, ее вызвавшего). Дальнейшие исследования выявили существенно более низкий риск нарушений у плода, вызванных гепарином, который приближался к таковому у нелеченных женщин.

Среди большого числа проблем, связанных с длительным назначением нефракционированного гепарина у беременных, выделяют относительную трудность поддержания стабильного терапевтического ответа, неудобства парентерального применения и такие осложнения гепаринотерапии, как тромбоцитопения, деминерализация костей у пациентов, лечившихся более 7 нед [21-25]. Деминерализация может приводить к переломам тел позвонков или длинных трубчатых костей, и эти дефекты могут быть частично необратимы.

Высокие дозы гепарина необходимы у беременных для достижения терапевтических концентраций, как для профилактики, так и для терапии. Увеличение потребности в гепарине - результат увеличения концентрации гепаринсвязывающих белков, объема циркулирующей плазмы, почечного клиренса, факторов свертывания и разрушение гепарина плацен-той у беременных. Когда необходима максимальная антикоагуляция, доза может подбираться с учетом АЧТВ или соответствовать дозе гепарина у небеременных. Тем не менее не достигнут консенсус в отношении оптимальной профилактической дозы гепарина у беременных. Так, доза 5000 ЕД подкожно каждые 12ч, возможно, недостаточна для достижения средней концентрации 0,05-0,25 ЕД/мл. Доза гепарина для профилактических целей должна определяться его среднеинтервальной концентрацией. Если это невозможно, то доза 7 500-10 000 ЕД подкожно каждые 12 ч может быть разумной альтернативой [26].

У тех женщин, которым в качестве антикоагулянта назначали гепарин вплоть до начала нормальных родов, потеря крови была не больше, чем у рожениц, не получавших антикоагулянты. Напротив, кесарево сечение у гепаринизированных пациентов сопровождалось значительно большей потерей крови, чем можно было предположить. Поэтому инфузия гепарина должна быть прекращена приблизительно за 4 ч до кесарева сечения. Если у пациентки, получающей гепарин, развиваются преждевременные роды, для подавления гепаринизации у матери целесообразно использовать протамин-сульфат.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) - новый класс антикоагулянтов, который содержит короткую полисахаридную цепочку, чем и обусловлена его низкая молекуляр¬ная масса. НМГ различаются по своим производственным характеристикам, что обусловливает их химические и фармакокинетические различия. Клиническое значение этих различий и их потенциальная важность для беременных остаются неясными.

Использование НМГ не ассоциировано с риском врожденных уродств (не выше, чем в генеральной популяции) или с определенным видом аномалий плода. Эти препараты не проникают через плаценту и, таким образом, не увеличивают риска кровотечений у плода, не выделяются с грудным молоком и могут использоваться во время лактации.

НМГ решают проблему достижения длительного и стабильного терапевтического эффекта и удобны при парентеральном введении, потому что высокая биодоступность и длительный период полувыведения, предсказуемый антикоагулянтный ответ на соответствующие дозы позволяют назначать их 1 или 2 раза в день [27, 28].

Лабораторный мониторинг антикоагулянтного эффекта НМГ не обязателен у небеременных пациенток, но у беременных некоторые авторы рекомендуют определение анти-Ха-фактора через 4 ч после инъекции НМГ. Доза НМГ в дальнейшем титруется до достижения уровня, близкого к 0,5-1,2 ЕД/мл. При использовании НМГ риск кровотечения ниже, чем при применении нефракционированного гепарина, также реже встречается гепаринассоциированная тромбоцитопения [29].

Остается неясным, есть ли преимущество у НМГ перед нефракционированным гепарином в отношении деминерализации костей. В рандомизированном исследовании у 44 беременных, получавших дальтепарин (анти-Ха был выше 0,20 IU/ml через 3 ч после инъекции) или нефракционированный гепарин (средняя доза 17,250 IU/день), было показано, что средний денситометрический показатель был значительно ниже у женщин, получавших нефракционированный гепарин [30]. Можно добавить, что не было разницы между результатами денситометрии у женщин, получавших НМГ, и в группе контроля (здоровые рожавшие женщины, не получавшие никогда гепаринотерапии).
Эноксапарин - наиболее часто используемый НМГ в США, отнесен FDA у беременных к категории В.

Небольшой клинический опыт использования НМГ у беременных показал его преимущества, и Американский колледж акушерства и гинекологии рекомендовал назначать его женщинам, которые нуждаются в профилактической или терапевтической антикоагуляции в течение беременности. В одном из исследований была показана высокая эффективность эноксапарина (20-40 мг/день) у 69 беременных женщин и 61 небеременной с высоким риском венозной тромбоэмболии [31].

По некоторым данным, у небеременных пациенток отмечена большая частота возникновения эпидуральной гематомы на фоне назначения НМГ, чаще во время установки или удаления эпидурального катетера. По этой причине пациентам должен назначаться нефракционированный гепарин приблизительно за 2 нед до предполагаемых родов; это даст возможность использовать местную анестезию в родах или при возможном операционном вмешательстве.

Декстран, использованный для тромбопрофилактики во время родов, особенно при кесаревом сечении, существенно повышал риск анафилактических и анафилактоидных реакций. Среди тяжелых последствий этих реакций у беременных и матерей особенно часто отмечены гипертонус матки, глубокий дистресс, высокая частота смерти или тяжелых неврологических повреждений плода. Таким образам, применения декстрана при беременности следует избегать.

Эластические чулки эффективны как у небеременных, так и у беременных женщин. Они предупреждают перерастяжение вен и, таким образом, спасают эндотелий от повреждения, препятствуют субэндотелиальному отложению коллагена.

Другие механические способы, такие как периодическая пневматическая компрессия, имеют особую ценность в момент кесарева сечения и сразу после родов. Кава-фильтры могут использоваться, если, несмотря на применение гепарина, развивается ТЭЛА.

Аспирин может предупреждать ТГВ, но его эффективность при беременности в сравнении с гепарином остается предметом исследований. Эффективность аспирина, вероятно, все-таки меньше, чем у гепарина и НМГ.  У женщин, которых невозможно лечить гепарином из-за повышенного риска, можно использовать аспирин. Низкие дозы (60-75 мг/день) аспирина не вызывают побочных эффектов у беременных.

Гирудин используется у небеременных женщин для лечения тромбоцитопении, индуцированной гепарином, а также для послеоперационной профилактики. Поскольку гирудин проходит через плаценту, его не следует использовать у беременных; его применение в послеродовом периоде не оценивалось.


ТРОМБОПРОФИЛАКТИКА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ

Факторы риска тромбозов при беременности

Основные факторы риска тромбозов на всех сроках беременности

1. Индивидуальный или семейный анамнез тромбоэмболии
2. Наследственные тромбофилии, например, мутация фактора 5 Лейдена, дефицит AT III, антитела к фосфолипидам и кардиолипину, дефицит протеинов С и S и др.
3. Ожирение
4. Курение
5. Тяжелые заболевания во время беременности, например преэклампсия, воспалительные заболевания кишечника, заболевания почек
6. Многоплодная беременность
7. Любые заболевания у матери в прошлом

Особые обстоятельства во время беременности, родов и послеродовом периоде, которые могут вызывать тромбозы

1. В дородовом периоде:

    • hyperemesis gravidarum
    • длительное лежание
    • многоплодие
    • оперативные вмешательства

2. В родах:
    • длительная иммобилизация, например при эпидуральной анестезии
    • кесарево сечение
    • длительные роды и дегидратация
    • расширенные оперативные вмешательства на тазовых органах

3. В послеродовом периоде:
    • послеродовая иммобилизация при определенных видах родоразрешения
    • повреждения нижних конечностей
    • пневмония
    • прием противозачаточных таблеток

У всех беременных с индивидуальным или семейным анамнезом ВТЭ должен обсуждаться вопрос об антенатальной профилактике, и они должны быть обследованы на тромбофилию. Тромбопрофилактика также показана, когда имеются дополнительные факторы риска, такие как повышенная кровоточивость, хирургические вмешательства, ожирение или длительная неподвижность, особенно, если у пациенток была преэклампсия или сопутствующая медицинская патология, связанная с повышенным риском тромбозов, такая как нефротический синдром, воспалительные заболевания кишечника или инфекция. В таких случаях необходима консультация гематолога.

Тромбопрофилактика у беременных, в родах и послеродовом периоде

Для тромбопрофилактики при беременности обычно используются НМГ 20-40 мг эноксапарина (клексана) в день [32]. Нет необходимости менять дозу НМГ в течение беременности. Женщинам с массой тела менее 50 кг для достижения адекватной концентрации необходимы меньшие дозы НМГ (клексан 20 мг), женщинам с ожирением (более 80 кг) могут потребоваться более высокие дозы [33].

У женщин с множественными тромбозами во время предыдущих беременностей антенатальную профилактику необходимо проводить по крайней мере на 4-6-й неделе беременности. Если предшествующие эпизоды тромбозов не связаны с беременностью, профилактику следует начинать на сроке около 20 нед. или раньше, особенно при наличии дополнительных факторов риска. Действительность такова, что частота побочных эффектов НМГ тем ниже, чем на более ранних сроках беременности начата профилактика.

Поскольку риск ВТЭ выше у пациенток с тромбозами в анамнезе, НМГ или нефракционированный гепарин должны сочетаться с использованием градуированных эластичных чулок. Если гепарин противопоказан, градуированные эластические чулки могут использоваться в сочетании с низкими дозами аспирина. Рабочая группа RCOG в феврале 2002 г. опубликовала рекомендации по профилактике тромбоэмболии у беременных [26, 34].


РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИИ У БЕРЕМЕННЫХ (THE RCOG WORKING PARTY)

Рекомендации по тромбопрофилактике во время вагинальных родов

1. Группа низкого риска

Критерии: неосложненная беременность

Терапия: быстрое расширение двигательного режима, предупреждение дегидратации

2. Группа умеренного риска

Критерии: любые 2 из следующих факторов:  

• возраст старше 35 лет  
• ожирение (более 80 кг)
• длительные роды (более 12ч)  
• варикозная болезнь вен  
• инфекции  
• преэклампсия
• иммобилизация перед родами более 4 дней
• роды с использованием акушерских щипцов  
• хронические заболевания  

Терапия: подкожно эноксапарин 40 мг 1 раз в день. В случае, если гепарин противопоказан, необходимо использование эластичных чулок.

Сроки начала терапии: в течение 6 ч (допускается отсрочка 3 ч. между удалением эпидуральной канюли и первым назначением)

Длительность терапии: должна продолжаться до выписки:

• если выписывается раньше 5-го дня - прервать терапию
• если госпитализация больше 5 дней - продолжение терапии по усмотрению врача

3. Группа высокого риска

Критерии: все вагинальные роды с наличием любого из нижеперечисленных факторов:

• 4 критерия умеренного риска или более
• тазовое или абдоминальное оперативные вмешательст¬ва
• семейный анамнез ТГВ/ТЭЛА или тромбофилии
• паралич нижних конечностей
• антифосфолипидный синдром или системная красная волчанка

Терапия: подкожно эноксапарин 40 мг + эластичные чулки

Сроки начала терапии: в течение 6 ч (допускается отсрочка 3 ч между удалением эпидуральной или спинальной канюли и первым назначением эноксапарина)

Длительность терапии: должна продолжаться до выписки

При наличии в анамнезе ТГВ/ТЭЛА, наследственных тромбофилий необходима консультация гематолога для коррекции терапии.


РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ТРОМБОПРОФИЛАКТИКЕ ПРИ КЕСАРЕВОМ СЕЧЕНИИ
(по материалам рабочей группы RCOG по профилактике тромбоэмболии  у пациенток, которым показано кесарево сечение)

У всех пациенток с запланированным или экстренным кесаревым сечением должны проводиться оценка риска тромбоза и соответствующие группе риска меры профилактики.

1. Группа низкого риска:

Критерии: плановое кесарево сечение (неосложненная беременность и отсутствие факторов риска)

Терапия: раннее расширение двигательного режима и инфузии жидкости

2. Группа умеренного риска:

Критерии:

• Возраст старше 35 лет
• Ожирение (80 кг и более)
• Затяжные роды (12 ч и более)
• Варикозная болезнь вен
• Наличие инфекции
• Преэклампсия
• Неподвижность перед операцией (4 дня и более)
• Тяжелые заболевания, например сердца и легких, рак, воспалительные заболевания кишечника, нефротический синдром
• Экстренное кесарево сечение в родах

Терапия: эноксапарин (клексан) 40 мг в день, раннее рас¬ширение двигательного режима и инфузии жидкости

3. Группа высокого риска:

Критерии:

• Три критерия из группы умеренного риска или более
• Тазовая или абдоминальная хирургия, например гисте¬рэктомия
• Отягощенный персональный или семейный анамнез: ТГВ, ТЭЛА, тромбофилии, паралич нижних конечностей
• Антифосфолипидный синдром (антитела к кардиолипину или волчаночным антикоагулянтам)

Терапия: эноксапарин (клексан) 40 мг в день с использованием или без эластичных чулок.

Пациентки, имеющие тромбоэмболии в анамнезе во время беременности или ранее и не имеющие других факторов риска тромбоза, должны получать тромбопрофилактические средства в течение 6 нед. после родов (подкожно гепарин, а за¬тем орально варфарин). Во всех подобных случаях показана консультация гематолога. Пациенткам из группы высокого риска, например, у которых были эпизоды тромбоэмболии, может потребоваться введение гепарина на протяжении всей беременности. Им также необходима консультация гематолога. Пациентки из группы высокого риска должны получать профилактически гепарин до 5 дней после операции (или более - до нормализации двигательного режима) и носить эластические чулки. При назначении клексана необходимо выдержать 12ч после употребления первой дозы, затем блокировать или удалить эпидуральный катетер. Следующая доза должна быть дана не ранее чем через 4 ч. Появление любой неврологической симптоматики (например, онемение или слабость ног, недержание мочи, проблемы с кишечником) должно расцениваться как неотложное состояние.

Тромбопрофилактика у беременных с наличием предшествующего ТГВ

Многим пациенткам с врожденной или приобретенной тромбофилией требуется антенатальная профилактика, длительность которой зависит от анамнеза и вида тромбофилии. У беременных с дефицитом протеинов С и S, фактора 5 Лейдена стандартное лечение нефракционированным гепарином или НМГ до родов обсуждалось выше. У женщин с дефицитом антитромбина III риск тромбозов и эмболии может быть значительно выше и дозы гепарина должны корригироваться в процессе беременности. Препараты антитромбина могут добавляться к лечению в момент особенно высокого риска, каким являются роды. Все пациентки, независимо от вида тромбофилии, должны лечиться в специализированном блоке.

В родах тромбопрофилактика должна быть продолжена, но поскольку применение гепарина повышает риск эпидуральной гематомы, необходимо регулировать режим введения гепарина так, чтобы пик дозировки не совпадал с моментом кесарева сечения и постановки или удаления эпидурального катетера. Дополнительные факторы риска, например использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или пункции, диктуют более безопасную спинальную анестезию.

После родов тромбопрофилактика должна быть продолжена как минимум в течение 6 нед, а у пациенток с тяжелыми тромбозами - 3 мес. Пациенткам, у которых применяли гепарин, следует сообщить о высоком риске остеопороза и рекомендовать НМГ (клексан 40 мг/день). По данным J.Gibson и соавт. [35], после кесарева сечения НМГ обеспечивает более высокие концентрации анти-Ха-фактора, чем нефракционированный гепарин в стандартных дозах. Если пациентка хочет перейти на прием варфарина, он может быть назначен через 48 ч после родов вместе с гепарином (контроль по MHO от 2 до 2,5).

Мониторинг клексана

Необходимость оспаривается. По данным литературы, уровень анти-Ха-фактора должен контролироваться, по крайней мере 1 раз у пациенток, длительно получающих гепарин, после 20 нед беременности. У беременных из группы высокого риска контроль должен быть чаще. Подсчет тромбоцитов следует проводить регулярно во избежание гепарининдуцированной тромбоцитопении.При использовании клексана необходима осторожность у пациенток с наличием врожденных и приобретенных геморрагических нарушений и при длительном применении НПВС.

В заключение следует отметить, что информации о тромбопрофилактике у беременных с неотягощенным индивидуальным и семейным анамнезом ВТЭ, но с наличием в анамнезе врожденных тромбофилии, выкидышей или преэклампсии недостаточно.Аспирин достаточно эффективен для предупреждения преэклампсии. Комбинация низких доз аспирина и гепарина эффективна для предупреждения повторных выкидышей у женщин с антителами к кардиолипину и может обсуждаться у женщин с врожденной тромбофилией и смертью плода, преэклампсией или и тем, и другим.

Кесарево сечение, особенно проводимое в экстренном порядке, существенно повышает риск тромбоэмболической болезни и требует ведения больных в зависимости от степени риска [36]. Низким риск считается у тех пациенток, кому показано плановое кесарево сечение, беременность неосложненная и отсутствуют дополнительные факторы риска. Умеренный риск у тех, которым показано кесарево сечение в плано¬вом или экстренном порядке и имеются такие факторы риска, как возраст старше 35 лет или ожирение. К группе высокого риска относятся беременные с большим количеством факторов риска или тяжелыми расстройствами, такими как тромбофилия или паралич нижних конечностей.


ТАКТИКА АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ СО СПЕЦИФИЧЕСКИМИ СОСТОЯНИЯМИ, ТРЕБУЮЩИМИ АНТИКОАГУЛЯЦИИ

Наиболее часто у беременных требуют антикоагуляционной терапии следующие заболевания: клапанные пороки сердца и тромбофлебит. Оптимальная тактика ведения беременных с этими состояниями до сих пор не выработана, так как отсутствуют крупные клинические исследования.

Общие рекомендации шестого Консенсуса по антитромботической терапии Американского колледжа пульмонологов (АССР) опубликованы в январе 2001 г. и предполагают один из трех подходов к антикоагуляции у беременных [37]:

1. Подбор максимально эффективной дозы нефракционированного гепарина (агрессивная тактика) и терапия в тече¬ние всей беременности. Гепарин назначают подкожно каждые 12 ч в дозах, поддерживающих средние показатели АЧТВ в 2 раза выше контроля, или анти-Ха-гепарин в пределах 0,35-0,7 ЕД/мл. После достижения максимальной дозы гепа¬рина АЧТВ следует контролировать каждую неделю.

2. Подбор оптимальной дозы НМГ в соответствии с массой тела или уровнем анти-Ха-гепарина через 4 ч после инъек¬ции (около 1,0 ЕД/мл). Терапия в течение всей беременности. Иногда рекомендуют поддерживать уровень анти-Ха-гепа¬рина выше 1,2 ЕД/мл, но не ниже 0,5 ЕД/мл [38].

3. Терапия нефракционированным или НМГ до 13-й недели, затем варфарином до середины III триместра, а затем снова нефракционированным или НМГ до родов.

Длительная антикоагуляционная терапия должна быть возобновлена после родов независимо от режима, который применялся во время беременности.

При пороках сердца у беременных с протезированными клапанами антикоагулянты, за небольшим исключением, обязательны, особенно учитывая склонность к гиперкоагуляции в конце беременности. Замена варфарина на гепарин или НМГ обязательна в I триместре беременности, потому что в это время высок риск эмбриопатии. Это лучше сделать во время кратковременной госпитализации, поскольку можно проконтролировать достижение терапевтической дозы гепарина и проинструктировать пациентку относительно самостоятельного подкожного введения гепарина. Доза нефракционированного гепарина, вводимого 2 раза в день, доводится до уровня 0,2-0,4 ЕД/мл к концу 6-го часа после инъекции с помощью пробы с протаминтитрацией (обычно АЧТВ к 6-му часу должно в 2 раза превышать контроль). У некоторых женщин может потребоваться расчет дозы гепарина для введения 3 раза в день. Если используется НМГ (например, эноксапарин 1 мг/кг каждые 12 ч), доза должна быть ориентирована на достижение уровня анти-Ха-фактора че¬рез 4 ч после инъекции приблизительно 1,0 ЕД/мл (максимум 1,2 ЕД/мл) с последующим поддержанием его в пределах 0,5-0,6 ЕД/мл. Адекватная антикоагуляция должна поддерживаться путем еженедельного мониторинга в течение всей беременности.

После I триместра беременности пациентка должна решить, будет ли она продолжать подкожно вводить гепарин (или НМГ) или перейдет на прием варфарина на период II и начало III триместра беременности. В любом случае, препараты гепарина следует отменить около 36-й недели беременности и далее нефракционированный гепарин вводят внутривенно, дозу необходимо регулировать с учетом достижения целевых уровней антикоагуляции. Это позволяет быстро нивелировать антикоагуляцию, когда наступят роды, самостоятельные или путем стимуляции.

Тактика лечения пациентов с острым ТГВ или ТЭЛА, диагностированными на фоне беременности, должна быть такая же, как у небеременных с тем же диагнозом. Сначала гепарин (лучше - НМГ) с быстрым достижением необходимого уровня в плазме (0,2-0,4 ЕД/мл) путем протаминтитрации (контроль, как обычно, по АЧТВ, уровень которого должен превышать контроль в 1,5-2 раза). Введение гепарина подкожно в лечебных дозах должно продолжаться до родов, а 4-6-недельный курс варфарина - после родов. Как альтернатива НМГ может быть назначен за 2 нед до предполагаемых родов с последующим переходом на нефракционированный гепарин подкожно и варфарин, как описано выше.
Антикоагуляционная терапия может быть оправдана и при некоторых других состояниях, связанных с беременностью, хотя этот вопрос пока дискутируется. К этим состояниям относятся антифосфолипидный синдром, тяжелая недостаточность кровообращения, особенно при наличии тромбов в желудочках, фибрилляция предсердий, особенно на фоне тяжелого поражения миокарда, комплекс Эйзенменгера.


ЛИТЕРАТУРА

1. Rutherford S, Montoro M, McGhee W. Strong T. Am Obstet Gynaecol 1991; 164 (suppl.): 286.
2. McColl M, Ramsay JE, Tait RC et al Thromb Haemost 1997; 78: 118-388.
3. Lindhagen A, Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbook T. BrJ Obstet Gynaecol 1986; 93:348-52.
4. Clark P, Brennand J, Conkie JA et al. Thromb Haemost 1998; 79:116-670.
5. Greer IA. Haemostasis and thrombosis in pregnancy. In: Bloom AL, Forbes CD, Thomas DP, Tuddenbam EGD, eds. Haemostasis and thrombosis. Edin¬burgh: Churchill Livingstone. 1994; 987-1015.
6. Walker ID. In: Greer IA, ed. Bailliere's clinical obstetrics and gynaecology thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology. London: Bailliere Tindall, 1997; 431-45.
7. Rosendaal PR. Lancet 1999; 353:116- 773.
8. Bokarewa MI, Bremme K, Blomback M. BrJ Haematol 1996; 92:473- 78.
9. Hirsh J, Dalen J, Anderson DR et al. Chest 2001; 119: 8S.
10. O'Reilly RA, Aggeler PM. Circulation 1968;38: 169.
11. Stevenson RE, Burton M, Ferlauto GJ, Taylor HA. JAMA 1980; 243: 154-9.
12. Cbong MKB,Hanvey D,De Swiet M. BrJ Obstet Gynaecol 1984; 91:10-70.
13. Whitfield MF. Arch Dis Child 1980; 55: 139.
14. Zakzouk MS. J Laryngol Otol 1986; 100:215.
15. Cotrufo M, De Feo M, De Santo LS et al. Obstet Gynaecol 2002; 99:35.
16. Sbarouni E, Oakley CM.Br HeartJ1994; 71: 196.
17. Chesebro JH, Adams PC, Fuster V.J Am Coll Cardiol 1986; 8:41B.
18. Rivera-Calimlim L. Clin Perinatal 1987; 14:51.
19. Hirsh J, Fuster V. Circulation 1994; 89:1449.
20. Hirsh J, Warkentin ТЕ, Shaughnessy SG et al. Chest 2001; 119: 64S.
21. Magnani HN. Tbromb Haemost 1993; 70:554.
22. Brieger DB, Mak KH,Kottke-Marchant K, Topol EJ. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 14-49.
23. King DJ, Kelton JG. Ann Intern Med 1984; 100:535.
24. De Swiet M, Ward PD, Fidler J et al.Br J Obstet Gynaecol 1983; 90:11-29.
25. Dahlman TC. Am J Obstet Gynaecol 1993; 168: 12-65.
26. Drife J. "Why Mothers Die" 1997-1999 Chapter 2 Thrombosis and thromboembolism.
27. Cosmi B, Hirsh J. Curr Opin Cardiol 1994; 9: 612.
28. Litin SC, Gastineau DA. Mayo Clin Proc 1995; 70:266.
29. Weitz JI.N Engl J Med 1997;337: 688.
30. Pettila V, Leinonen P, Markkola A et al. Thromb Haemost 2002; 87: 182.
31. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH et al. Thromb Haemost 1999; 81: 668.
32. Brennand JE, Walker ID, Greer lA Acta Haematol 1999; 101:53-55.
33. Blomback M, Bremme K, Hellgren M, Lindberg H. Blood Coag Fibrinol 1998; 9:343-50.
34. Ian Greer. Lancet 353:12-58.
35. Gibson JL,EkevallK, Walker ID, Greer lA.BrJ Obstet Gynaecol 1998; 105: 79597.
36. Report of the RCOG Working Party on Prophylaxis Against Thrornboemolism in Gynaecology and Obstetrics. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 1995.
37. Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J. Chest 2001; 119: 122S.
38. Anticoagulation in Prosthetic Valves and Pregnancy Consensus Report Panel and Scientific Roundtable. Anticoagulation and enoxaparin use in patients with prosthetic bean valves and/or pregnancy. Clinical Cardiology Consensus Reports, American Health Consultants, October 1,2002.

 

© «Гинекология» том 5, № 6 2003 г.

 

Вернуться